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杨文慧教授：ASTRUM-015研究领航，免疫联合策略叩开MSS型mCRC一线治疗新大门

07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在转移性结直肠癌（mCRC）中，MSS/pMMR型患者约占95%，这部分人群曾是免疫治疗难以逾越的“冰山”。从PD-1单药的折戟，到联合策略的破冰；从概念验证的星火，到注册研究的燎原——MSS型mCRC的免疫治疗探索正站在历史性转折点上。ASTRUM-015研究作为全球首个专门针对MSS型mCRC一线免疫治疗的注册临床研究，其II期数据展现了令人振奋的疗效信号（MSS人群的mPFS长达16.8个月，较对照组降低疾病进展风险40%），III期研究已完成入组，有望为这一庞大患者群体带来治疗范式的革新。【肿瘤资讯】特邀ASTRUM-015 III期研究的重要PI——山西省肿瘤医院杨文慧教授，从治疗格局、机制解析、循证进展到临床实践，全面剖析免疫联合策略在MSS型mCRC中的现状与未来，并分享ASTRUM-015 III期研究的临床实践体会。

杨文慧教授

消化内科主任

中国医学科学院肿瘤医院山西医院（山西省肿瘤医院）消化内科主任
肿瘤学博士生物学博士后博导
共青团山西省青年岗位能手
山西省卫生健康领域“三晋英才”青年优秀人才
山西省卫生健康领域医学科技青年英才
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会肝癌康复专委会常委
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
中国抗癌协会老年肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国肿瘤MDT联盟山西牵头专家
山西省抗癌协会常务理事
山西省抗癌协会消化肿瘤精准诊疗专委会主委
山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会青委会主任委员
山西老年和老年健康学会营养与支持治疗专委会主委
山西抗癌协会大肠癌专委会、胃癌专委会、大肠癌MDT、纳米肿瘤专委会副主委
山西省医师协会肝癌专委会副主委
山西省医师协会免疫不良反应专委会副主委
《中华肿瘤杂志》青年编委
《肿瘤研究与临床》杂志编委
主持国家自然科学基金/省级基金多项

点击观看杨文慧教授访谈视频

从“免疫荒漠”到联合探索：MSS型mCRC免疫治疗的进阶之路

Q1. MSS型mCRC约占转移性结直肠癌的95%，长期以来被认为是免疫治疗的“冷肿瘤”。近年来，多项研究尝试通过联合策略打破这一困局。请您谈谈，目前MSS型mCRC一线治疗格局是怎样的？免疫治疗在这一人群中的探索经历了怎样的历程？

杨文慧教授：结直肠癌是全球高发消化道恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率在全球恶性肿瘤中分别位列第三和第二位。在分子分型上，约95%的mCRC为pMMR/MSS型，仅约5%为dMMR/MSI-H型。当前MSS型mCRC的一线标准治疗仍以分子分型指导的化疗联合靶向治疗为主。根据ESMO和CSCO指南，对于适合化疗的患者，标准方案包括氟尿嘧啶类联合奥沙利铂或伊立替康（FOLFOX、FOLFIRI、CAPOX或FOLFOXIRI）的两联/三联化疗，联合抗VEGF单抗贝伐珠单抗或抗EGFR单抗。

从免疫治疗探索历程来看，与dMMR/MSI-H型肿瘤因高突变负荷和丰富的免疫浸润而对免疫治疗高度敏感不同，MSS型肿瘤免疫原性低、T细胞浸润匮乏、微环境呈免疫抑制状态，早期PD-1/PD-L1单药治疗几乎无效。因此，如何通过免疫联合策略将MSS型mCRC从“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，成为该领域持续探索的核心命题。早期免疫联合MEK抑制剂、多靶点TKI的尝试均未在MSS人群中获得突破性结果。“免疫+抗血管生成+化疗”三联方案的探索逐渐成为重要方向——以AtezoTRIBE、CheckMate 9X8为代表的II期随机对照研究（RCT）在mCRC一线治疗中展开探索，初步提示：通过化疗诱导免疫原性细胞死亡，并联合抗血管生成治疗重塑肿瘤微环境（TME），具有为免疫检查点抑制剂（ICI）增敏的潜在可能。总体而言，MSS型mCRC的免疫治疗探索方向从“全人群经验性尝试”转向“生物标志物驱动的精准联合”。

多机制协同，重塑微环境：免疫联合策略的理论基石与循证突破

Q2. 在化疗联合贝伐珠单抗的基础上加入免疫检查点抑制剂，已成为MSS型mCRC免疫治疗探索的重要方向。请您谈谈这一联合策略的理论基础，以及目前该领域不同研究的探索现状和您的思考。

杨文慧教授：该联合策略的理论基础主要基于多机制协同重塑免疫微环境。其一，贝伐珠单抗通过阻断VEGF信号，可促进肿瘤血管正常化、增强T细胞浸润，同时逆转VEGF介导的免疫抑制微环境；其二，化疗通过诱导免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原，启动抗肿瘤免疫应答。两者为PD-1抑制剂的免疫激活提供了必要的微环境基础。

在该方向上已有多项临床研究积累了证据。II期AtezoTRIBE研究在FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗基础上加入阿替利珠单抗，改善了意向治疗（ITT）人群的PFS（HR 0.69），但pMMR亚组获益趋减（HR 0.77）。4年更新数据进一步揭示免疫高浸润（高Immunoscore IC）或TMB-H亚组生存获益更为明确^[1]，证明了生物标志物分层的重要性。II期CheckMate 9X8研究探索了纳武利尤单抗联合mFOLFOX6和贝伐珠单抗，未达到PFS主要终点（mPFS 11.9个月 vs 11.9个月，HR 0.81）^[2]，但RAS突变/CMS3亚组获益更显著，提示免疫获益可能富集于特定分子亚型。2025年发表的一项纳入4项随机对照研究（RCT）、共986例患者的Meta分析显示，化疗联合贝伐珠单抗基础上加入免疫检查点抑制剂（ICI）可显著改善PFS（HR 0.82，P=0.01）^[3]，且未显著增加严重不良反应。这提示该联合策略整体具有临床获益潜力，但不同研究间的获益幅度差异值得关注。

在这一背景下，在2024 ASCO年会上公布的ASTRUM-015 II期研究的结果尤为引人注目。该研究采用随机、双盲设计，评估斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗及XELOX一线治疗mCRC的疗效和安全性。在中位随访24.4个月时，试验组全人群的中位PFS达16.8个月，较对照组提高6.1个月（HR 0.58）；MSS人群的mPFS同样高达16.8个月，较对照组提高6.7个月，疾病进展风险降低40%（HR 0.60）^[4]。值得注意的是，在全人群和MSS人群中，试验组的缓解持续时间（DoR）均显著延长，中位DoR长达19.4个月。DoR的显著延长意味着获得客观缓解的患者能够维持更长时间的持续肿瘤控制，这不仅有助于延缓后续疾病进展、维持患者功能状态，也反映了该联合方案抗肿瘤疗效的持久性和深度。试验组的OS尚未达到，显示出获益趋势（全人群HR 0.74；MSS人群HR 0.71）^[4]。该联合方案安全性良好，可控可管理。从现有数据来看，该研究在全人群和MSS人群中的PFS和DoR获益幅度均优于既往同类研究。

总体而言，该联合策略理论坚实、临床信号明确，但获益存在异质性。从现有证据来看，精准生物标志物筛选将是最大化获益的关键。

松开刹车+踩下油门：斯鲁利单抗差异化机制对临床获益的深层支撑

Q3. 您刚才提到，斯鲁利单抗在ASTRUM-015研究中展现出了令人鼓舞的优异疗效。我们知道，出色的临床表现往往离不开药物底层机制的支撑。能否请您从机制层面为我们解析一下其对临床获益的影响？

杨文慧教授：发表于mAbs的一项研究^[5]揭示了斯鲁利单抗相较其他PD-1抑制剂的两个核心差异化机制特征。

首先，与其他PD-1抑制剂相比，斯鲁利单抗能更早、更强地诱导PD-1受体内吞。PD-1内吞意味着T细胞膜表面的抑制性受体被清除，相当于更彻底地“松开刹车”，从而更有效地解除T细胞的免疫抑制，增强其抗肿瘤活性。其次，斯鲁利单抗可减少PD-1与CD28的顺式相互作用，更大程度地保留CD28共刺激信号，从而增强T细胞激活并延缓T细胞耗竭。这一机制可类比为在免疫激活层面进一步“踩下油门”，为持续而有效的抗肿瘤免疫应答提供支持。这些分子层面的差异化特征从一定程度上解释了为何ASTRUM-015在MSS型mCRC这一传统免疫“冷肿瘤”人群中能观察到更为显著的疗效信号。

迈向确证时代：ASTRUM-015 III期研究的临床观察与精准治疗愿景

Q4. ASTRUM-015 III期研究目前已完成入组。作为参与该研究的分中心PI，您能否结合研究推进过程，分享一些临床实践中的观察和体会？对于这项研究及该领域未来的发展，您有哪些期待？

杨文慧教授：ASTRUM-015 III期研究是全球首个专门针对MSS型mCRC一线免疫治疗的注册临床研究，已完成患者入组，覆盖中国、日本和印度尼西亚的多个中心，明确排除了已知MSI-H状态的患者，使其结果能够精准回答免疫治疗能否为这一占绝大多数的患者人群带来获益的核心问题。在本中心推进该研究的入组过程中，得益于前期 II 期研究展现出的优异数据，团队的参与积极性均十分高涨。同时，入组患者表现出了高依从性与良好的整体耐受性，未观察到预期外的不良反应（AE）。目前，入组患者的随访工作正在有序推进中。

从目前II期研究披露的数据来看，这一联合策略在PFS和DoR方面已经显示出较为积极的疗效信号，OS也呈现出改善趋势，这为III期研究的进一步验证提供了重要依据。未来如果III期结果得到确认，将为MSS型mCRC一线治疗提供新的证据支持。与此同时，随着研究不断深入，如何借助可靠的生物标志物进一步识别潜在获益人群，将是推动这一领域走向精准治疗的重要方向。ASTRUM-015积累的大样本数据，也有望为后续人群筛选和疗效预测研究提供参考。我们期待III期研究能够带来更加成熟的结果，为MSS型mCRC免疫联合治疗的临床应用提供更清晰的依据。

参考文献

[1] Carlotta Antoniotti, et al. J Clin Oncol 42, 2637-2644(2024).
[2] Lenz HJ, Parikh A, Spigel DR, et al. J Immunother Cancer. 2024 Mar 13;12(3):e008409.
[3] Ando F, Matsuda A, Miyamoto Y, et al. Cancers (Basel). 2025 Jul 31;17(15):2538.
[4] Feng Wang, et al. J Clin Oncol 42, 3569-3569(2024).
[5] Zhang Y, Wei R, Song G, et al. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2419838.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Carol

07月02日

梁利星

平遥县人民医院 | 肿瘤内科

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