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张璐教授：分层明辨预后，施治锚定获益——FL风险分层的循证探索与临床思考

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，临床病程迁延反复，多数患者一线治疗可获得较高缓解率，但疾病常经历多次复发，最终走向难治。其中，高肿瘤负荷（HTB）FL患者疾病进展风险更高，且预后异质性显著——部分患者可实现长期疾病控制，而部分患者会出现24个月内疾病进展（POD24）、组织学转化（HT）乃至多线治疗失败，是当前临床诊疗的重点与难点。如何在诊断及治疗全程精准识别高危人群，并据此制定个体化治疗策略，是提升FL整体诊疗水平的核心命题。

近期，一项发表于国际专业期刊的综述，系统梳理了2010-2025年间HTB FL风险分层领域的研究证据，系统分析了现有分层工具的临床价值、风险适应性治疗的探索现状及未被满足的临床需求^[1]。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院张璐教授，结合临床实践对该综述进行深度解读，探讨FL风险分层向临床治疗决策转化的路径与未来方向。

基线风险分层：工具体系丰富，临床治疗转化仍存瓶颈

针对初诊HTB FL患者，目前已发展出多维度的风险分层工具。临床预后评分方面，FLIPI、FLIPI-2、m7-FLIPI、PRIMA-PI、FLEX、FLIPI24及最新的FLIPI-3等模型已相继建立，分别基于临床指标、实验室指标、基因组学或PET影像参数构建，均可不同程度预测患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。但该综述同时指出，现有多数评分工具对POD24这一关键临床终点的预测敏感性与特异性有限，且各评分体系间的一致性不足，目前尚未有任一评分被证实可直接指导一线治疗方案的选择。此外，即便是临床常用的GELF肿瘤负荷标准，各条目预后权重也并不均等，其中浆膜腔积液、血细胞减少、B症状对生存的独立影响更为显著。

除临床评分外，影像、分子及生化标志物也为风险分层提供了补充信息。基线总代谢肿瘤体积（TMTV）、BCL2基因突变、循环肿瘤DNA（ctDNA）水平、维生素D缺乏等，均在回顾性研究中被证实与不良预后或转化风险相关。但综述特别强调，回顾性关联并不等同于可干预的临床靶点：以维生素D为例，尽管观察性研究显示其缺乏与不良预后相关，但前瞻性随机对照研究并未证实补充维生素D可改善患者生存。这一结果提示，新型生物标志物的临床应用必须经过前瞻性干预研究验证，方可进入常规诊疗流程。

治疗后动态评估：疗效相关标志物更具临床实践价值

相较于基线静态评分，治疗结束后的疗效评估指标对后续预后的指导意义更为明确。多项研究证实，诱导治疗结束时PET阴性（Deauville 1~3分）患者的PFS与OS显著优于PET阳性患者，中期PET同样具有独立预后价值。尽管EOT PET目前尚不能直接决定后续治疗方案，但可帮助临床识别早期复发高危人群，提前规划治疗序贯策略，优化长期生存管理。

POD24与组织学转化是FL病程中两个关键的不良预后事件，也是风险分层的核心关注点。综述汇总显示，POD24的危险因素覆盖临床、病理、实验室、影像多个维度，包括FLIPI高危、B症状、病理3A级、高TMTV、LDH及β2微球蛋白升高等，但目前仍缺乏可精准预测POD24的单一模型。组织学转化方面，除LDH升高、FLIPI高危、男性等基线危险因素外，治疗策略也可能影响转化风险：与观察等待相比，启动一线治疗及利妥昔单抗维持治疗可降低转化风险；而苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案相比R-CHOP方案，组织学转化风险相对更高，这一发现对一线方案选择具有重要参考价值。

此外，微小残留病（MRD）的预后价值也逐步得到验证。研究显示，治疗末ctDNA MRD状态与PFS显著相关，且与EOT PET联合评估时，可将POD24的阳性预测值提升至85.7%，阴性预测值超过90%。这提示PET与MRD的联合动态评估，有望成为未来风险分层的重要工具。

风险适应性治疗：探索持续推进，最优策略仍待确立

基于风险分层调整治疗强度，是FL精准治疗的重要方向，但目前相关探索尚未获得明确阳性结果。利妥昔单抗维持治疗是临床应用最广泛的策略，其可显著延长患者PFS，但多项研究显示其并未带来明确的OS获益，且会增加感染风险，因此临床中需结合患者复发风险、耐受性与治疗意愿个体化决策，并非所有患者均适合长期维持。放疗巩固、放射免疫治疗巩固等策略则受限于样本量，未证实普遍生存获益，尚未进入常规临床实践。

标志性的FOLL12研究尝试了基于诱导后疗效的风险适应性策略：对完全代谢缓解且MRD阴性患者停药观察，对未达完全缓解患者强化治疗。但最终结果显示，该风险调整策略的疗效并未优于标准利妥昔单抗维持治疗。这一结果提示，当前的风险分层与干预模式尚未找到真正能改善预后的最佳路径，风险适应性治疗的探索仍任重道远。

复发阶段分层施治：时序分层已切实指导临床决策

与一线阶段相比，复发难治阶段的风险分层已更深入地融入临床决策，核心依据是复发的时机与线数。对于POD24的早期复发患者，传统免疫化疗疗效有限，预后较差，临床应优先考虑双特异性抗体、CAR-T细胞治疗等新型疗法；同时需谨慎使用含苯达莫司汀的方案，避免其长期淋巴细胞毒性损伤T细胞功能，影响后续细胞治疗的疗效。

对于晚期复发患者，免疫化疗、无化疗方案（如来那度胺联合利妥昔单抗）等均为可选策略，可结合患者既往治疗史、体能状态与合并症综合选择。而三线及以上多线复发患者，治疗应答持续时间随线数增加逐步缩短，双特异性抗体、CAR-T细胞治疗、EZH2抑制剂、BTK抑制剂联合抗CD20单抗等方案均可选择，其中T细胞衔接类疗法缓解更为持久，是该阶段的优选方向。

专家点评

张璐

主任医师副教授硕士生导师

华中科技大学附属协和医院血液病研究所
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组组员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国滤泡淋巴瘤工作组组员
中国套细胞淋巴瘤工作组组员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组青年学组组员
湖北省噬血细胞综合征中国专家联盟秘书长
主持国家自然科学基金青年基金、湖北省自然科学基金各一项。
获湖北省科学进步奖一等奖共两项

这篇系统综述全面整合了HTB FL风险分层领域的现有证据，清晰呈现了当前领域“预后标志物丰富，但治疗转化不足”的整体现状，既梳理了已有的临床共识，也明确了尚未解决的核心问题，对临床实践和未来研究设计均具有重要的参考价值。

从临床实践的角度来看，基线风险分层工具目前的核心定位仍是预后评估与临床试验的风险富集，尚不能直接指导一线治疗方案的选择。我们在临床工作中可以用FLIPI等评分向患者解释预后，但不能仅凭评分高低随意调整一线治疗强度，避免造成治疗不足或过度治疗。尤其需要注意的是，很多回顾性研究发现的危险因素，并不等同于可干预的治疗靶点，维生素D相关研究的阴性结果就是很好的例证。对于新型生物标志物的临床应用，我们必须保持严谨，等待前瞻性干预研究证实其能改善患者预后后，再纳入常规诊疗流程。

相比基线分层，治疗后的动态评估对临床的指导价值更强。诱导治疗结束后的PET评估，目前已经成为临床常规，它不仅是疗效评价的标准，也能帮助我们识别高危复发人群，制定更个体化的随访计划和后续治疗预案。POD24作为明确的不良预后标志，已经切实改变了我们的治疗决策：对于早期复发的患者，我们不会再重复传统免疫化疗，而是尽早启用双抗、CAR-T细胞治疗等新型疗法，同时兼顾治疗的序贯性，注意保护患者的T细胞功能，为后续治疗预留空间。这一点已经在临床中形成了广泛共识。

总体而言，FL的风险分层研究已经走过了“发现危险因素”的阶段，正在向“指导治疗决策”的方向推进，但两者之间仍有明显的鸿沟。未来一方面需要开展更多前瞻性、风险适应性设计的临床试验，验证基于分层的强化或降阶治疗能否真正改善患者生存；另一方面，随着双特异性抗体、新型靶向药等创新疗法逐步向一线推进，现有的风险分层体系也需要在新的治疗背景下重新验证和优化。
归根到底，风险分层的最终落脚点一定是患者获益。通过精准的分层工具，让低危患者避免过度治疗、减少药物毒性、保障生活质量；让高危患者得到更充分的干预、延缓疾病进展、延长长期生存，这才是FL个体化治疗的核心目标，也是我们未来持续探索的方向。

参考文献

[1] Akkad N, Flowers C. SOHO State of the Art Updates and Next Questions: How Should We Risk Stratify and Tailor Therapy for Patients With High Tumor Burden Follicular Lymphoma? A Systematic Review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2026 Apr;26(4):191-199.e1.

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