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2026 ASCO | GEMINI-NSCLC研究：融合多组学与单细胞空间AI分析，揭示NSCLC免疫治疗响应新标志物

06月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对缺乏可靶向突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线标准化学免疫治疗（IO）的临床响应存在高度异质性，揭示预测性生物标志物具有重要的临床转化价值。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，GEMINI-NSCLC（NCT05236114）研究公布了最新数据。该研究构建了目前规模最大的、与IO临床结局相关联的单细胞空间转录组学基准数据集之一（包含53个样本、超400万个细胞）。
本研究的核心探讨与突出价值在于：依托多组学与AI病理学整合分析，研究描绘了患者级“数字孪生（digital twins）”。结果揭示，免疫治疗快速进展者表现出间质EMT/ECM（上皮向间充质转化/细胞外基质）程序激活及免疫抑制性髓系微环境；而缓慢进展者则在特定肿瘤细胞亚型（Tumor C2）周围展现出淋巴细胞多样性与肿瘤-B细胞相互作用。该研究不仅为AI驱动的临床决策支持提供了依据，也为通过干预间质EMT/ECM重塑以克服免疫治疗耐药提供了多模态风险分层策略。

队列设计与多模态AI分析方法

本研究通过整合真实世界结局、全外显子组测序（WES）、单细胞空间转录组学（SpTx）及AI病理学，旨在建立基准资源并反向转化为可测试的机制假设。

队列特征与分组：前瞻性纳入53例NSCLC患者（早期队列n=21；晚期/转移性队列n=32）。根据无进展生存期（PFS），将患者划分为快速进展者（PFS < 3个月）和缓慢进展者（PFS > 3个月）。WES分析显示基线突变频率符合预期（如STK11 15%, TP53 73%, KEAP1 21%, KRAS 46%）。
多模态空间分析技术：基线肿瘤样本接受了H&E染色、Visium HD转录组学、WES及蛋白质组学分析。研究创新性地运用AI病理学（TIL-lung算法）对H&E切片进行分析，自动量化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度。同时，采用神经网络追踪H&E图像上的单细胞边界，并结合大语言模型（LLM）辅助完成细胞注释。

核心研究数据与机制探讨

1. AI量化间质TIL：精准映射临床预后差异

通过对超400万个细胞的深度解析，AI算法成功识别出12个转录特征显著不同的细胞簇（涵盖肿瘤与非肿瘤细胞）。临床相关性分析证实，缓慢进展者的间质TIL（Stromal TIL）计数显著高于快速进展者（AI病理学评估 p=0.034；传统人工病理评估 p=0.014），提示间质免疫浸润程度对预后的指示作用。

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图1 AI-path在来自53张H&E染色切片的约400万个细胞中，鉴定出了与患者临床结局相关的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）

2.空间免疫微环境异质性：髓系抑制与B细胞多样性的交锋

研究通过空间维度解析了不同响应人群肿瘤核心区的免疫微环境差异：

快速进展者：肿瘤核心区免疫聚集体和淋巴细胞较少，且巨噬细胞信号增强，提示存在免疫抑制性的巨噬细胞微环境。亚簇分析进一步显示，该区域内存在由髓系驱动且淋巴细胞耗竭的免疫聚集体。
缓慢进展者：免疫微环境呈现淋巴细胞多样性。其微环境中显著过表达IGKC及B细胞相关基因，这表明B细胞在肿瘤核心区域的分布对启动抗肿瘤免疫反应起到了关键作用。

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图2 在疾病快速进展的患者中，肿瘤核心区的免疫细胞聚集和淋巴细胞数量均减少，而巨噬细胞信号增强，表明该区域呈现出免疫抑制性的巨噬细胞微环境。

3. Tumor C2亚型与间质重塑：揭示免疫耐药的空间结构基础

研究进一步探明了特定肿瘤细胞簇及其空间基质特征在免疫耐药中的作用：

特定亚簇的预后预测价值：发现一种特定肿瘤细胞亚簇（Tumor C2），其空间坐标分布与患者临床结局显著相关（p<0.01）。
物理隔离与免疫逃逸： 在快速进展者中，Tumor C2细胞在空间分布上与成纤维细胞及淋巴细胞相隔离（isolated from fibroblasts and lymphocytes），提示该类细胞亚群具有免疫抑制特征。
EMT/ECM驱动耐药： 差异表达（DEx）分析在快速进展者的间质中识别出14个显著过表达的EMT/ECM基因。这一发现从空间转录组层面证实了间质物理屏障及基质重塑是驱动IO耐药的重要机制。

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图3 在疾病快速进展的患者中，间质区域与特定的肿瘤亚细胞群在空间上存在共定位关系。

研究结论与临床启示

GEMINI-NSCLC研究依托大规模单细胞空间转录组学与AI病理学，为NSCLC免疫治疗的异质性提供了高分辨率的循证医学依据。研究不仅验证了AI算法在复杂肿瘤微环境量化中的应用潜力，更强调了多模态数据在免疫治疗风险分层中的核心价值。未来，针对快速进展者特有的间质EMT/ECM程序开展靶向干预，或将成为克服临床免疫治疗耐药、优化NSCLC综合治疗策略的新突破口。

参考文献

2026 ASCO.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

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