在备受全球瞩目的2026年美国临床肿瘤学会突破峰会（ASCO Breakthrough）上，由上海交通大学医学院附属新华医院杜鹏教授、吴庭玉教授团队领衔的FIRM研究迎来重磅进阶——在本届大会逾1500项投稿研究中脱颖而出，荣膺ASCO Breakthrough最佳摘要奖。该奖项仅授予评分最高的40项研究（入选率约3%），FIRM研究凭借其在免疫治疗机制探索与临床转化方面的突破性贡献获此殊荣。
该研究创新性地采用了“去放疗”的免疫联合化疗（斯鲁利单抗+mFOLFOX6）治疗策略，不仅取得了良好的临床疗效：病理完全缓解（pCR）率达42.9%、主要病理缓解（MPR）率达67.9%，高位直肠癌患者pCR率更高达71.4%；更通过单细胞测序等多组学解析，首创免疫应答分子分型（IRMS），构建出一套可跨癌种预测免疫治疗疗效的高精度算法工具。【肿瘤资讯】特邀FIRM研究第一作者吴庭玉教授与通讯作者杜鹏教授，进行深度解读，围绕FIRM研究的核心数据更新、免疫应答分子分型（IRMS）的创新发现、斯鲁利单抗的独特作用机制，以及该研究对MSS型直肠癌免疫治疗领域的深远意义展开全面阐述。
外科博士、主任医师、博士生导师
上海交通大学医学院附属新华医院副院长
肿瘤综合诊治中心主任，结直肠肛门外科学科带头人
中华医学会肠外肠内营养学分会胃肠病与营养协作组副组长
中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科手术学组委员
上海市医师协会肛肠专业委员会副会长
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会常委
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会极限保肛学组副组长
东方英才计划拔尖人才，仁心医者-上海市杰出专科医师
主持国家自然基金5项，省部级课题6项
发表SCI论文50余篇，副主编专著5部，撰写专家共识3项
中华炎性肠病杂志、JCC中文版编委
专业方向：结直肠癌腹腔镜/机器人规范化微创手术、低位直肠癌保肛术、溃疡性结肠炎储袋手术、克罗恩病综合诊疗
医学博士、副主任医师、硕士研究生导师
上海交通大学医学院附属新华医院直肠肛门外科
专业方向：结直肠癌腹腔镜/机器人微创手术、低位直肠癌保肛综合治疗、结直肠癌免疫综合治疗
美国临床肿瘤协会（ASCO）委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员
上海市中西医外科专业委员会结直肠学组委员
Journal of Translational lnternal Medicine 青年编委
上海市抗癌协会青年肿瘤科学家培育计划
获上海市医疗星光计划奖
上海交通大学医学院“优秀青年人才培育计划”
主持国家自然科学基金2项；上海市科委自然科学基金1项；IIT临床研究4项
发表SCI论文11篇，累计影响因子105分。获得国家发明专利1项
FIRM研究突破：
直肠癌“去放疗”新辅助治疗疗效显著，多组学首创IRMS分子分型精准预测疗效
吴庭玉教授：FIRM研究探索的是斯鲁利单抗联合mFOLFOX6新辅助治疗MSS/pMMR型LARC。作为外科医生，我们深知放疗给患者带来的毒副反应（如放射性直肠炎、术后肛门功能下降等）。因此，我们大胆采用了“去放疗”的减法策略。
疗效数据令我们感到非常惊喜：在28例完成≥4周期新辅助免疫化疗（nICT）的患者中，pCR率达到42.9%，MPR率为67.9%。肿瘤退缩分级（TRG）0级、1级、2级和3级的患者比例分别为44.4%、11.1%、40.7%和3.7%。安全性方面，仅6例患者发生3级不良事件，未观察到4-5级不良事件及术后吻合口瘘，再次验证了化免联合方案的良好安全性。
更重要的是，本次更新带来了基于多组学分析的突破性发现。研究团队对入组患者进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、批量RNA测序（bulk RNA-seq）和全外显子测序（WES）的多维度分析，成功构建了IRMS。
通过单细胞测序，我们鉴定出两个预测nICT应答的新型细胞亚群：炎症/迁移性肿瘤细胞（IMT）和ITGAX+活化B细胞（IAB）。这两个细胞亚群在应答者中显著富集，提示它们可能是驱动免疫治疗响应的关键细胞群体。
进一步分析新辅助治疗前后的肿瘤微环境变化，我们发现治疗后样本中CD8+ T细胞、cDC1树突状细胞、pDC浆细胞样树突状细胞、记忆性B细胞和Tfh滤泡辅助性T细胞显著增加，同时耗竭性CD8+ T细胞、Tregs调节性T细胞、细胞外基质沉积和肿瘤血管生成明显减少。这表明nICT成功将免疫冷肿瘤转化为免疫激活状态。
基于上述发现，我们开发了IRMS分子分型系统，可将患者分为免疫敏感型和免疫耐药型。在内部验证队列中，IRMS展现出优异的预测性能：AUC达0.87，敏感性0.74，特异性1.0，准确性0.81，显著优于传统生物标志物如CPS（AUC=0.48）和TMB（AUC=0.47）。更令人振奋的是，IRMS在多个外部免疫治疗队列[包括黑色素瘤、结直肠癌（CRC）、肺癌、乳腺癌]中均得到验证，AUC值在0.70-0.86之间，展现出强大的泛癌种预测价值。
IRMS分子分型：
实现精准筛选与泛癌种预测的多维临床转化价值
吴庭玉教授：IRMS分子分型的临床转化价值是多方面的。
首先，它为MSS型直肠癌患者提供了精准筛选免疫治疗获益人群的工具。传统上，MSS型肿瘤被认为对免疫治疗反应有限，但IRMS可以识别出其中真正能从化免联合方案中获益的免疫敏感型患者，避免对免疫耐药型患者进行无效治疗。
其次，IRMS的泛癌种预测能力意味着它有望成为跨瘤种的免疫治疗通用型生物标志物。我们在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多个癌种中的验证结果提示，IRMS可能适用于更广泛的实体瘤免疫治疗疗效预测，这对于推动精准免疫治疗的发展具有重要意义。
此外，IRMS揭示的IMT-cDC1-CD8和IAB-CD4双重免疫重塑通路，为理解免疫治疗响应机制提供了新的视角，也为开发联合治疗策略提供了潜在的靶点方向。
打破两大传统认知：
FIRM研究重塑MSS型肠癌免疫治疗与“去放疗”新模式
杜鹏教授：FIRM研究能够荣获ASCO Breakthrough最佳摘要奖，充分体现了国际学术界对本研究创新性和临床价值的高度认可。
这项研究的核心价值首先在于它同时挑战了CRC治疗领域的两大传统观念。第一，它打破了MSS型肠癌对免疫治疗获益有限的固有认知。长期以来，免疫检查点抑制剂在MSS/pMMR型CRC中的疗效备受质疑，而奥沙利铂或氟尿嘧啶具有激活MSS肿瘤抗原表位、重塑免疫微环境、抑制MDSC/Treg、增强细胞毒性CD8+T细胞功能等多重机制，临床前试验证实，PD-1抗体与FOLFOX联用产生药物协同效应，展现出强大的抗肿瘤作用，可将"免疫治疗不敏感型"转化为"免疫治疗敏感型"，从而与PD-1免疫治疗产生协同效应。FIRM研究通过mFOLFOX6化疗的免疫增敏效应联合斯鲁利单抗，在MSS型LARC中取得了42.9%的pCR率。有力证明了通过合理的药物组合策略，免疫治疗在MSS型肿瘤中同样大有可为。
第二，它颠覆了LARC新辅助治疗必须包含放疗的传统模式。FIRM研究的免化联合方案不仅未因去除放疗而牺牲疗效，反而实现了与含放疗方案相当的pCR率，同时明显改善了安全性，使患者成功豁免了放疗相关毒性。这为重新审视LARC新辅助治疗的策略提供了新的循证依据。
“反向构象+受体内吞+CD28救援”三重机制加持：
斯鲁利单抗差异化优势重塑肿瘤微环境实现“冷转热”
杜鹏教授：斯鲁利单抗在本研究中的成功应用，与其独特的作用机制密不可分。作为一种具有差异化特性的抗PD-1单克隆抗体，斯鲁利单抗展现出独具“三重免疫激活”机制，实现了从单纯的“占位阻断”到“受体消除+信号重塑”的机制跨越：
第一重（高亲和力与反向构象）：斯鲁利单抗具备超高的结合亲和力（KD = 2.42 nM），且其与受体结合时呈现独特的“反向空间镶嵌”构象。这种独特的“反向构象”及关键残基（Arg86）的锚定，引发了强烈的空间位阻，为其后续发挥受体内吞奠定了重要的结构基础。
第二重（受体强内吞效应）：正是第一重机制中独特的反向构象所引发的空间位阻，驱动了PD-1受体的快速内吞。区别于传统抗体的物理占位，斯鲁利单抗不仅阻断信号，更能诱导PD-1受体快速内吞并在细胞质内降解（6小时即达峰）。这从物理层面彻底消除了T细胞表面的抑制受体，相当于更彻底地松开了免疫系统的“刹车”。
第三重（挽救CD28信号，破解顺式共聚）：传统PD-1抗体会导致残留在膜表面的PD-1与CD28发生顺式共聚，持续抑制免疫反应。斯鲁利单抗成功破解了这一顺式共聚，双重解除了抑制通路，从而挽救了CD28共刺激信号。这保障了T细胞的存活与长期记忆分化，持续为免疫系统“踩下油门”。
这三重机制形成正反馈闭环，促成了肿瘤微环境的深度重塑。FIRM研究通过多组学分析印证了这一点：该方案通过协调IMT-cDC1-CD8等免疫重塑通路，使Treg等抑制性细胞显著减少，并大幅增加效应T细胞浸润，成功将免疫“冷肿瘤”转化为激活状态。这不仅揭示了斯鲁利单抗在MSS型直肠癌中发挥良好疗效的本质，更为克服MSS型肿瘤的免疫耐受提供了坚实的理论支撑。
开辟消化道肿瘤免疫治疗新方向：FIRM研究的深远意义与未来展望
杜鹏教授：FIRM研究的成功为MSS型直肠癌乃至整个消化道肿瘤免疫治疗领域开辟了全新的发展方向。
首先，它证明了去放疗的化免联合方案是MSS型LARC新辅助治疗的可行选择，特别是对于高位直肠癌或放疗耐受性差的患者群体，这一方案展现出了作为优选替代策略的巨大潜力。
其次，IRMS分子分型的开发为精准免疫治疗提供了强有力的工具。未来，我们有望通过IRMS筛选出最可能从化免联合方案中获益的患者，实现真正的个体化精准治疗，避免过度治疗和治疗不足。
再者，本研究揭示的肿瘤微环境由冷转热的分子机制，为开发新的联合治疗策略提供了重要线索。基于IMT和IAB细胞群体的发现，未来可以探索针对这些细胞群体的靶向治疗，进一步提升免疫治疗疗效。
最后，FIRM研究的成功也为其他MSS型消化道肿瘤的免疫治疗探索提供了重要参考。胃癌、食管癌、胰腺癌等MSS型为主的消化道肿瘤，或许都可以借鉴FIRM研究的化免联合策略，通过化疗的免疫增敏效应联合PD-1抑制剂，突破MSS型肿瘤对免疫治疗耐药的瓶颈。
目前，研究团队已经正式开启随机对照试验FIRM02研究，将在更大样本量和更严谨的研究设计下进一步验证斯鲁利单抗联合mFOLFOX6方案的疗效和安全性。我们期待这一创新策略最终能够惠及更多直肠癌患者，为MSS型肿瘤的免疫治疗开辟更广阔的前景。
排版编辑：肿瘤资讯-Carol
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