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双药合璧，向深而行——初治高危CLL如何快速突破复发困局，迈向高质量长期生存？

06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成人常见的惰性B细胞恶性肿瘤之一。过去十余年间，该类疾病的治疗已实现从免疫化疗向靶向治疗的范式转换，但高危CLL/SLL患者仍面临长期预后较差、持续治疗毒性累积及耐药风险等挑战。随着以泽布替尼为代表的新一代高选择性BTK抑制剂（BTKi）的问世，相关联合方案在CLL/SLL治疗中的应用引发广泛关注。其中，以泽布替尼为基础的有限期治疗在初治CLL/SLL（包括高危患者）中的应用更是成为当前探索的热点。

为进一步明确初治高危CLL患者的有效治疗策略，【肿瘤资讯】特邀川北医学院附属医院邹兴立教授分享一例临床典型病例，并荣幸邀请川北医学院附属医院赵攀教授进行深度学术点评，以期为高危CLL患者有限期治疗策略的优化带来新的思考与借鉴。

专家简历

邹兴立教授

医学博士、副教授、硕士研究生导师

川北医学院附属医院血液内科党支部书记、副主任
四川省医学会血液专委会副主任委员
四川省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员
四川省老年医学会血液病专委会副主任委员
成都市高新医学会血液分会副主任委员
南充市医学会血液学专业委员会副主任委员
四川省国际医学促进会血液学分会常委
四川省生物信息学会人工智能-血液肿瘤分会常委
四川省医学会血液病专业委员会委员
四川省肿瘤学会血液肿瘤专委会委员
四川省卫健委第十三批学术技术带头人后备人选

白细胞持续攀升，高危标签层层叠加：回顾一例初治CLL的疾病演之路

患者男性，73岁，因“发现白细胞升高5年余，乏力6月余”于2024年11月18日入院。

现病史：患者于2019年因体检发现白细胞（WBC）升高就诊，血常规示WBC计数及淋巴细胞（LYM）计数均较高；骨髓增生活跃，粒红系比例减低，LYM比例增高，均为成熟淋巴细胞，考虑“CLL”。

2023年，该患者复查血常规示WBC计数，LYM计数及血小板（PLT）计数进一步升高；腹部超声示脾大，腹主动脉旁、双侧髂血管旁及腹股沟区淋巴结增大；骨髓增生明显活跃，LYM比例增高，均为成熟淋巴细胞；淋巴瘤免疫分型检出74.4%为异常单克隆B淋巴细胞，考虑CLL/SLL，诊断考虑CLL。

自2024年4月以来，患者自觉乏力，体重明显下降；2024年8月以来共出现鼻出血3次，复查血常规提示白细胞较前升高，血小板进行性下降。
既往史：该患者既往有糖尿病病史4年余，口服药物进行降糖治疗，其余既往史无特殊。
体格检查：该患者呈慢性病容，双侧颈部、腋窝及腹股沟区可扪及数枚肿大淋巴结，最大直径约2 cm，质地中等，可推动，无触痛；脾大，脾下缘位于肋下4 cm；
实验室检查：血常规示WBC 53.19×10⁹/L，LYM 93%,（绝对值49.45×10⁹/L），血红蛋白（HB）117g/L, PLT 67×109/L；β2-MG3.51mg/L；
细胞形态学检查：骨髓检查示患者的骨髓增生明显活跃，G=6%,E=5%, G/E=1.2:1，成熟淋巴细胞89%；

图1.患者骨髓涂片结果

免疫分型检查：外周血FCM示异常单克隆成熟B淋巴细胞77.22%；

图2.患者免疫分型检查结果

细胞遗传学检查：染色体核型分析示染色体常规检查及G显带核型分析：46，XY；

图3.患者核型分析检查结果

分子遗传学检测：检出TP53基因EXON 4上存在一个错义变异，为TP53基因的SNP位点（rs1042522）；IGHV重排为双克隆，其中IGHV3-7、 IGHV4-34突变比例均＞2%；
影像学检查：患者CT检查结果示其横膈上下多发淋巴结增大，脾大；

最终诊断：初治CLL，Binet分期C期，Rai分期IV期；ECOG-PS评分1分；CLL-IPI评分4分，高危；

有限周期，双重阻断：泽布替尼+索托克拉如何逆转初治CLL高危困局？

患者确诊为初治高危CLL，具备治疗指征后，治疗团队于2024年11月20日将其纳入SPRUCE研究（NCT06367374）。SPRUCE研究是一项在中国开展的前瞻性、多中心、单臂II期临床研究，旨在探索微小残留病（MRD）指导下新一代BTKi泽布替尼联合BCL-2抑制剂（BCL-2i）索托克拉方案在初治CLL中的疗效和安全性。

图4.SPRUCE研究设计

2024年11月27日~2025年2月18日：予泽布替尼 160mg bid治疗，共3周期。治疗期间，患者发生1级心悸，已痊愈；
2025年2月19日~2025年3月18日：予泽布替尼160 mg bid，并启动索托克拉剂量递增治疗（第1周1 mg→2 mg，第2周5 mg→10 mg，第3周20 mg→40 mg，第4周80 mg→160 mg）；同时口服非布司他40 mg qd，以预防肿瘤溶解综合征（TLS）。上述治疗共进行1个周期（为期4周），治疗期间患者未发生TLS，发生1级鼻衄，已痊愈，未减量或中断用药剂量。
2025年3月19日~2026年1月20日：予泽布替尼160mg bid联合索托克拉320mg qd治疗，共11个周期。治疗期间患者发生的相关不良事件均为1级，未调整用药剂量，且均已痊愈。完成本阶段的11个周期治疗后，患者达完全缓解（CR）。

疗效评估

截至停药时（2026年1月20日；第16周期[C16]第1天[D1]），患者已达CR且MRD阴性。

1. 靶病灶检查：至停药时，患者的肝门部淋巴结靶病灶长径（LDi）降低82%，腋窝淋巴结LDi降低65%；
图5.患者治疗前及C16D1的靶病灶LDi结果
2. 实验室检查：患者的白细胞、淋巴细胞及血小板计数均已恢复至正常水平；
图6.患者治疗前及停药后的WBC结果
图7.患者治疗前及停药后的PLT结果
3. 流式检查：C16D1患者的流式检测示外周血和骨髓均未见异常B淋巴细胞，达MRD阴性；
4. 骨髓活检：无CLL细胞，无B淋巴结节；
5. 其他检查：无淋巴结≥1.5cm，脾脏大小＜13cm，肝脏大小正常；无全身症状；

专家点评

赵攀教授

副主任医师

川北医学院附属医院血液科，副主任
医学博士，博士后，副教授，硕士研究生导师
四川省医学会血液病专委会委员
四川省抗癌协会血液病专委会委员
四川省老年医学学会血液病专委会委员
四川省医疗卫生与健康促进会血液病专业委员会委员
四川省医师协会第一届罕见病专业委员会常委
主持省部级及厅局级科研项目3项，参研国家自然科学基金项目2项，发表包括Exper Hematol Oncol、Theranostics、Brit J Haematol、Int J Hematol等杂志科研论文10余篇。

在CLL的现代治疗格局中，MRD的预后价值日益凸显。现有研究证据表明，MRD通常可精准评估CLL患者的治疗反应，且治疗后的MRD状态是无进展生存期（PFS）的独立预测因素¹。因此，MRD正逐步成为指导CLL临床决策的重要工具。

然而，并非所有CLL患者均需以MRD阴性作为治疗终点。对于接受以BTKi（如泽布替尼）为基础的持续治疗患者，无论是否伴有高危因素，均可不以实现MRD阴性为治疗目标。但对于本例进展速度快、复发风险高的高危CLL患者，在接受以BTKi为基础的有限期联合治疗时，实现MRD阴性可显著改善其长期生存预后²。总体而言，MRD阴性不仅是判断此类患者能否安全停药的核心依据，更对后续再治疗时机的选择及长期生存的改善具有重要指导意义。

在针对初治高危CLL患者开展有限期治疗包括MRD指导的治疗时，用药选择同样对预后具有重要影响。新一代BTKi泽布替尼通过分子结构优化，实现了对BTK靶点的高选择性，从而进一步提升了疗效与安全性。BGB-11417-101研究显示，在MRD指导下，泽布替尼联合索托克拉一线治疗CLL/SLL的总缓解率（ORR）达100%，外周血最佳uMRD4率达99%，估计的30个月PFS率可达100%。即使对于伴有TP53突变或del(17p)的高危患者，最佳uMRD4率亦达100%，提示高危CLL/SLL患者同样有望通过泽布替尼联合索托克拉有限期治疗获得深度缓解³。正是基于该方案在诸多临床研究中的优异表现，《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2026》已将泽布替尼联合索托克拉方案新增为初治伴或不伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者的Ⅱ级推荐治疗⁴。

本病例为一例73岁男性高危初治CLL患者，治疗团队在严格把握治疗指征、结合最新指南推荐及相关研究结果后，将其纳入SPRUCE研究，接受MRD指导下的泽布替尼联合索托克拉一线治疗，并最终取得深度缓解。

该患者的诊疗过程充分体现了当前CLL精准治疗的先进理念。纵观病例，其高危特征明确：Binet/Rai分期为C/Ⅳ期，CLL-IPI评分属高危组，且存在乏力、体重显著下降及血小板进行性减少等明确治疗指征。值得注意的是，尽管分子遗传学检测提示TP53变异为SNP位点（rs1042522），并非经典的高危细胞遗传学异常，但IGHV呈双克隆重排且突变率均＞2%，其预后意义需结合整体加以评估。在这样一例具备明确治疗指征的高危患者中，实现快速且深度的缓解是控制疾病、改善预后的核心目标。

本病例的治疗亮点，在于充分体现了以泽布替尼和索托克拉为代表的新一代靶向药物联合方案在初治高危CLL中的显著疗效。泽布替尼具有更高的靶点选择性和更低的脱靶效应，其与新一代BCL-2i索托克拉的联合，旨在通过双重抑制BCR和BCL-2信号通路，协同诱导CLL细胞凋亡，从而实现更深层次的疾病清除。该患者经3周期泽布替尼单药导入及12周期两药联合治疗后，即达到CR。更为关键的是，患者的外周血和骨髓流式细胞术检测均未见异常B淋巴细胞，达到了MRD阴性这一极具预后价值的深度缓解状态。同时，患者靶病灶淋巴结显著缩小，血细胞计数全面恢复，脏器肿大消退，从临床、血液学及分子层面全方位证实了优异的治疗反应。

在安全性方面，该治疗方案在本病例中表现出良好的耐受性。整个治疗期间，无论是泽布替尼单药还是联合用药阶段，观察到的相关不良事件均为低级别，且均已痊愈，未导致任何药物减量或中断。尤为关键的是，在索托克拉剂量递增期，通过规范的TLS预防措施，患者未发生TLS。

综上所述，本病例的成功实践有力地证明，对于高危初治CLL患者，采用新一代BTKi泽布替尼联合BCL-2i索托克拉方案，能够快速、深度地清除肿瘤细胞，实现CR且MRD阴性。这一治疗模式不仅为CLL患者带来了近期的高质量缓解，更为其远期无复发生存乃至可能的“功能性治愈”赢得了先机，是精准治疗时代下高危CLL治疗策略优化的重要范例。

参考文献

1. Kwok M, Rawstron AC, Varghese A, Evans PA, O'Connor SJ, Doughty C, Newton DJ, Moreton P, Hillmen P. Minimal residual disease is an independent predictor for 10-year survival in CLL. Blood. 2016 Dec 15;128(24):2770-2773. doi: 10.1182/blood-2016-05-714162. Epub 2016 Oct 3. PMID: 27697770.
2. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231063
3. Chan Y. Cheah, et al. 2026 EHA. S145.
4. 《CSCO淋巴瘤诊疗指南2026》

责任编辑：肿瘤资讯-grady
排版编辑：肿瘤资讯-chirpy