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林全德教授：泽布替尼联合奥妥珠单抗相较末线治疗显著延长PFS——ROSEWOOD研究GMI分析为R/R FL提供疗效新证据

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤，尽管FL以惰性临床病程和对治疗反应良好为特征，大多数患者可存活数十年，但其异质性强，部分患者依旧面临着高复发率和组织学转化等临床挑战，并且仍无法治愈，随着治疗线数的增加，疾病控制间期逐渐缩短。

以小分子抑制剂、靶向药物为基础的治疗方案在FL治疗中展现出显著的疗效优势，同时呈现出差异化的安全性特征。

在Ⅲ期ROSEWOOD研究中，新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）对比奥妥珠单抗单药（O）治疗复发/难治性（R/R）FL，中位无进展生存期（PFS）显著延长（28.0个月 vs 10.4个月，HR 0.50）。基于该研究，ZO方案已在包括美国、欧盟和中国在内的多个地区获批成为首个用于R/R FL的BTKi联合方案。

然而，由于不同临床试验间患者人群异质性较大，且缺乏标准对照，传统的外部交叉研究比较存在局限。近期，ESMO Open公布了ROSEWOOD研究的生长调节指数（GMI）事后分析结果，通过患者自身对照的方式，评估ZO相较于患者末线治疗方案的疗效优势，为临床决策提供了更具说服力的证据。【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院林全德主任医师对该项研究结果进行深入解析与点评。

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研究方法：以患者自身为对照，GMI评估治疗序列中的相对疗效

ROSEWOOD研究（NCT03332017）是一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅱ期研究，共纳入217例既往接受≥2线系统治疗（含抗CD20抗体和烷化剂）的R/R FL患者，按2:1随机分配至ZO组（145例）或O组（72例）。ZO方案为泽布替尼160 mg每日两次联合奥妥珠单抗标准给药，直至疾病进展或不可耐受毒性。

本次事后分析采用生长调节指数（GMI）作为探索性终点。GMI定义为当前治疗PFS（PFSn）与上一线治疗PFS（PFSn-1）的比值，以患者自身为对照消除个体间异质性。GMI>1提示当前治疗PFS长于前序治疗，GMI≥1.33（即PFS改善≥33%）被视为具有显著临床活性的阈值。若前序治疗进展日期缺失，则以至下次治疗时间（TTNT）估算PFSn-1。8例患者因缺少PFSn-1数据被排除（ZO组5例，O组3例）。GMI中位数及区间比例采用Kaplan-Meier法估计。

研究主要结果：ZO组中位GMI达2.7，各亚组均显示显著获益

基线情况

ZO组和O组患者基线人口学特征、疾病特征均衡可比。患者中位年龄64岁，半数以上患者末次治疗采用含利妥昔单抗方案或免疫化疗方案。最终共8例患者因缺少上一线治疗PFS数据被剔除，纳入本次分析共209例患者。

表1. 患者基线特征

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总体人群GMI分析

ZO组中位PFS为28.0个月（95% CI 16.1-NE），显著长于前序治疗的12.1个月（95% CI 9.9-16.0），两条曲线早期分离并持续拉开（图1A）。O组中位PFS为10.4个月（95% CI 6.5-13.8），与前序治疗的11.5个月（95% CI 7.4-16.4）相近，曲线无分离（图1B）。

ZO组中位GMI为2.7（95% CI 1.6-4.9），63.3%（95% CI 53.8%-71.9%）的患者GMI≥1.33；34.1%（95% CI 25.9%-43.3%）GMI<1（图1C）。O组中位GMI为0.9（95% CI 0.5-1.7）（图1D）。

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图1. ITT人群中的PFS和GMI

亚组分析结果

ZO组各临床关注亚组的中位PFS均长于前序治疗，中位GMI均≥2.5，且各亚组GMI≥1.33的比例均>60%：

2线既往治疗（n=63）：中位GMI 2.5（95% CI 0.9-NE），65.6%（50.8%-77.8%）≥1.33；
>2线既往治疗（n=77）：中位GMI 3.1（1.3-4.9），61.8%（49.2%-73.0%）≥1.33；
前序为免疫化疗（n=79）：中位GMI 2.5（0.9-3.8），62.9%（49.9%-74.3%）≥1.33；
前序含利妥昔单抗（n=100）：中位GMI 2.5（1.6-3.8），65.2%（53.5%-75.2%）≥1.33；
前序治疗难治（n=47）：中位GMI 3.1（1.8-NE），77.4%（61.8%-87.8%）≥1.33；
利妥昔单抗难治（n=78）：中位GMI 2.5（1.6-3.6），64.6%（52.1%-75.4%）≥1.33；
POD24（n=50）：中位GMI 2.7（0.9-NE），66.8%（50.5%-79.8%）≥1.33。

以上数据提示，无论患者基线特征如何，ZO方案均能带来一致且显著的PFS获益。图片5.png

图2. ZO亚组的PFS

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图3. ZO亚组的GMI分布

研究结论：ZO方案在R/R FL治疗序列中展现显著临床获益，支持其作为新型治疗选择

ROSEWOOD研究的GMI事后分析显示，ZO方案在R/R FL患者中位GMI达2.7，超过1.33临床活性阈值的两倍；超过60%的患者在各关键亚组中均实现PFS的显著改善。这一患者自身对照的结果克服了跨研究比较的局限，进一步支持ZO方案作为R/R FL的新型治疗选择。Ⅲ期MAHOGANY研究（NCT05100862）正在评估ZO对比来那度胺+利妥昔单抗在≥1线R/R FL或边缘区淋巴瘤中的疗效，将为ZO方案的治疗线数前移提供更多证据。

专家点评

林全德

医学博士、主任医师、硕士生导师

美国小石城骨髓瘤研究所访问学者
2020年度中原青年拔尖人才、2022年度河南省肿瘤医院十佳菁英医师
2023年度河南省人社厅突出贡献奖
2023年度人民网人民好医生血液健康科普大赛科普之星
2025年度人民好医生金山茶花计划（淋巴瘤领域）青年专家
CSCO骨髓瘤专委会委员中国抗癌协会淋巴瘤整合康复委员会委员
河南省生命关怀协会骨髓瘤专委会主任委员河南省血液内科质控中心秘书
河南省医学会血液学分会青年委员河南省医师协会肿瘤科医师分会委员
中华肿瘤防治杂志青年编委、教育部硕士/博士学位论文评审专家
发表SCI、国家级核心期刊论文30余篇，主持河南省自然科学基金、卫健委省部共建重点项目、郑州市科技局等科研项目8项、获河南省科技进步二等奖4项

FL病程迁延、反复复发是其典型临床特征，随着治疗线数不断增加，肿瘤对传统药物的耐药性逐步升高，疾病缓解持续时间不断缩短，这也是临床长期面临的诊疗困境。传统跨研究对比易受人群、地域、评估标准等混杂因素干扰，难以客观评判新型方案相较于既往标准治疗的优劣，这也是该研究选用GMI开展个体对照分析的核心初衷。GMI以患者自身历史治疗作为参照，规避了组间偏倚，评价结果更加客观，尤其适合多线复发肿瘤的疗效评估。

本次ROSEWOOD研究事后GMI分析交出了十分亮眼的结果。首先，ZO组中位GMI达到2.7，意味着患者接受该方案治疗后，疾病控制时长较上一线治疗延长近2倍，且超六成患者实现具有临床意义的疗效提升，而奥妥珠单抗单药未展现优势，印证了泽布替尼与奥妥珠单抗联合的协同抗肿瘤作用。其次，在POD24、利妥昔单抗耐药、多线复发等传统高危亚组中，ZO方案依旧保持稳定获益，打破了高危R/R FL后线治疗选择有限、疗效不佳的僵局，证明该联合方案具备强大的抗瘤活性与普适性。

从临床实践角度来看，该研究结果具备重要指导意义。目前免疫化疗、利妥昔单抗类药物仍是FL一线主流方案，患者进展后往往陷入治疗瓶颈。本研究明确，对于经历两线及以上治疗的R/R FL患者，无论既往接受何种方案、是否存在利妥昔单抗耐药或早期进展，ZO方案均可作为优选挽救方案。同时，研究也验证了GMI在血液肿瘤中的应用价值，未来可将该评价指标常规用于淋巴瘤后线药物的疗效分析，辅助临床精准选药。

展望未来，FL的治疗正逐步向精准靶向、无化疗联合模式迈进。目前评估ZO方案对比来那度胺联合利妥昔单抗的Ⅲ期MAHOGANY研究正在开展，有望进一步拓展该方案的适用范围。同时，后续可继续探索ZO方案前移至更早治疗线、联合其他药物、以及基于MRD的限时治疗策略，进一步提升深度缓解率，帮助患者实现更长生存。综合来看，本次GMI分析夯实了ZO方案在R/R FL中的治疗地位，为临床多线复发患者提供了高效、可靠的全新治疗选择。

参考文献

Trotman J, Bouabdallah K, Bijou F, et al. Comparative efficacy of zanubrutinib plus obinutuzumab versus last prior treatment in relapsed/refractory follicular lymphoma: growth modulation index analysis from the ROSEWOOD study. ESMO Open. 2026;11(3):106942.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Eliance

06月26日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

泽布替尼联合奥妥珠单抗相较末线治疗显著延长PFS