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钱正子教授：最佳uMRD6率达85%、停药后91%维持完全缓解——泽布替尼联合方案为TP53突变MCL带来深度缓解新策略

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类具有明显异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其中携带TP53突变的患者预后尤差。随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、BCL2抑制剂和抗CD20单抗的广泛应用，无化疗、限时治疗及微小残留病（MRD）指导的干预策略，正逐渐成为高危MCL领域的重要探索方向。在第67届美国血液学会（ASH）年会上，研究者公布了Ⅱ期BOVen研究的延长随访结果。该研究系统评估了一线泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉三联方案在伴TP53突变初治MCL患者中的疗效与安全性，并重点分析了患者完成治疗停药后的长期结局。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院钱正子教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

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BOVen研究设计：聚焦TP53突变，探索MRD指导限时策略

BOVen研究是一项针对TP53突变型MCL患者的Ⅱ期临床试验，旨在通过诱导深度缓解实现治疗降级，在减少长期药物暴露的同时维持疾病控制。方案以28天为一个周期给药：第1周期启动泽布替尼（160 mg口服，每日2次）和奥妥珠单抗（1 g静脉给药，第1周期的第1、8、15天，以及第2至第8周期的第1天给药）；第3周期开始进行维奈克拉的剂量递增（目标剂量为400 mg，每日1次）。研究规定，患者需至少接受2年的联合治疗，随后依据MRD状态决定是否停药：若外周血和骨髓MRD检测均呈阴性（灵敏度达10-⁶，即uMRD6）且处于完全缓解（CR），则停止治疗；若出现临床进展或MRD转阳，则允许再次接受原方案治疗。

研究共纳入25例经NGS或PCR检测证实存在TP53突变的初治MCL患者，中位年龄为65岁。根据套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评估，68%的患者属于高危组；三分之一的患者Ki67指数>50%（提示肿瘤高增殖活性），且近半数（48%）存在17p缺失。TP53突变叠加17p缺失及母细胞变异型等不良因素，提示该队列在传统治疗背景下预后极差。

BOVen方案实现10^-⁶深度清除并转化九成患者的无治疗长效缓解率

在剔除治疗期间发生早期进展和非疾病相关死亡的患者后，18例顺利完成24个周期三联治疗的患者全部实现了CR。更为关键的是，在13例具备10-⁶极高灵敏度MRD检测结果的患者中，最佳uMRD6率达85%。

长期的随访数据进一步证实了“限时停药”策略在这一人群中的可行性与临床价值。在达到uMRD6 CR并按方案停药的患者中，高达91%的患者在停药后能够持续维持CR，中位无治疗监测时间达17个月。截至数据截止日（中位随访39个月），患者的中位无进展生存期（PFS）达45个月，而中位总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）均尚未达到。研究的3年PFS率、OS率和DSS率分别达到64%、76%和95%，显著改善了TP53突变MCL患者的历史较差预后。

整体不良反应基本可控且复发后能够顺利衔接细胞免疫治疗

在延长随访期间，BOVen三联方案的整体不良反应谱与各单药已知的安全性特征相符，未观察到非预期的毒性事件，整体耐受性处于可控范围。然而，靶向联合方案治疗期间的非疾病相关不良事件仍需引起临床警惕。研究期间共有4例处于持续缓解状态的患者发生死亡，其中包括2例COVID-19相关死亡、1例术后吸入性肺炎及1例死因不明，这提示三联方案潜在的骨髓抑制及免疫抑制效应不容忽视。

在复发管理方面，研究记录了4例在第24个周期完成后的复发事件。值得注意的是，其中2例患者接受了原方案再挑战治疗，但均未能重新达到CR或MRD不可检测状态。疾病进展后，1例序贯嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，另1例接受R-DHAX（利妥昔单抗联合地塞米松、高剂量阿糖胞苷和奥沙利铂）化学免疫治疗。此外，另外2例未接受靶向再挑战治疗的患者，则分别接受了CAR-T和双特异性抗体治疗。

专家点评

钱正子

副主任医师、肿瘤学博士

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科
天津市整合医学学会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员
天津市抗癌协会肿瘤治疗不良反应救治专委会委员
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组委员
CSCO头颈肿瘤专业委员会委员
《白血病-淋巴瘤》杂志编委
2008年赴美国德州大学M.D.Anderson肿瘤中心访问学习
在国内外期刊发表论文数篇
承担及参与多项国家级课题

BOVen研究的延长随访结果为TP53突变型MCL的“去化疗、限时化”治疗策略提供了重要的循证依据。TP53突变、17p缺失以及高增殖指数等因素均与不良预后密切相关，而传统治疗模式对此类患者的长期疾病控制始终存在挑战。在这一背景下，以新一代高选择性BTKi泽布替尼为基础，联合奥妥珠单抗和维奈克拉组成的BOVen方案展现出令人鼓舞的疗效。研究中，完成24个周期治疗的患者全部达到CR，且在接受10-6灵敏度MRD检测的患者中，最佳uMRD10-6率达到85%，提示该方案能够帮助部分极高危患者实现深度分子学缓解。与此同时，达到uMRD10-6并停药的患者在后续随访中仍保持较高比例的持续完全缓解，进一步体现了MRD指导下限时治疗策略的潜力。

在安全性方面，BOVen方案整体安全性特征与各组成药物既往研究结果基本一致，未观察到新的安全性信号，整体耐受性较为可控。需要注意的是，此类多药联合方案在获得深度缓解的同时，也对患者的感染管理和长期随访提出了更高要求。因此，在临床实践中，除了关注抗肿瘤疗效外，还应重视感染预防、免疫功能监测以及合并症管理，以进一步优化患者的整体获益。

总体而言，BOVen研究表明，以泽布替尼为基础的三联方案能够在TP53突变型高危MCL患者中实现较高比例的深度缓解，并展现出可管理的安全性特征，有望为高危MCL患者带来更加精准和个体化的治疗选择，也为未来相关治疗策略的优化提供了重要参考。

参考文献

Sean Healton, Jacob Soumerai, Jeffrey Barnes, et al. Post-treatment outcomes of TP53-mutant Mantle Cell Lymphoma patients treated with frontline zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax (BOVen): Durable responses in patients who achieve complete remissions with undetectable MRD. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3569. https://doi.org/10.1182/blood-2025-3569

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-Eliance