在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，针对RET融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗迎来重磅突破。全球首个评估选择性RET抑制剂普拉替尼（Pralsetinib）对比标准一线化疗±免疫治疗的III期随机对照临床研究——AcceleRET-Lung（NCT04222972）结果正式公布。【肿瘤资讯】在ASCO大会现场有幸邀请英国皇家马斯登医院Sanjay Popat教授进行专访。
研究结果表明，普拉替尼一线治疗表现出强劲的临床疗效，中位无进展生存期（mPFS）达18.7个月，相比标准治疗组（9.0个月）降低了41%的疾病进展或死亡风险（HR=0.59，P=0.0027）；同时，客观缓解率（ORR）大幅提升至65.5%，且缓解更为持久（mDOR达20.6个月）。在安全性上，研究通过方案修订成功识别并有效规避了重度感染风险；在脑转移控制上，普拉替尼展现出稳定、一致的全身及颅内获益。该研究不仅确证了普拉替尼作为一线治疗的卓越价值，更为RET融合阳性NSCLC患者奠定了首选一线方案的坚实循证基础。
高效应答与持久获益：普拉替尼一线治疗显著突破疗效瓶颈
Sanjay Popat教授：RET基因融合是驱动NSCLC发生的关键致癌突变之一，约占全部NSCLC病例的1%-2%。在缺乏高效选择性抑制剂之前，患者的一线治疗主要依赖含铂化疗或化疗联合免疫治疗，但整体获益相对有限。普拉替尼作为一种强效、高选择性的选择性RET抑制剂，此前已在I/II期ARROW研究中展现出优异的广谱抗肿瘤活性并获得FDA批准。而本次在ASCO 2026上发表的AcceleRET-Lung研究，则是全球首个针对该人群开展的普拉替尼对比标准一线疗法（SOC）的全球多中心III期随机对照研究。
Sanjay Popat教授在采访中介绍道，该研究共入组223例既往未接受过系统性治疗的RET融合阳性晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机分配进入普拉替尼组或SOC组。主要研究终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。
研究结果显示，主要研究终点顺利达成。经研究者评估，普拉替尼组的中位PFS达到了18.7个月（95% CI: 11.1, 25.2），而SOC治疗组的中位PFS仅为9.0个月（95% CI: 7.1, 11.5）。两组相比，普拉替尼将患者的疾病进展或死亡风险显著降低了41%（HR = 0.59，95% CI: 0.42, 0.84；P = 0.0027）。值得注意的是，在SOC组中意向使用帕博利珠单抗的患者亚组中，普拉替尼的治疗获益同样十分突出，HR达到了0.51。
此外，在次要终点方面，普拉替尼组展现出更高的肿瘤缓解率与更持久的清除能力。普拉替尼组的客观缓解率（ORR）达到65.5%（95% CI: 55.79%, 74.26%），而SOC组仅为41.6%（95% CI: 32.40%, 51.24%），两组间存在23.9%的显著临床差距（P = 0.0002）。在肿瘤缓解的持续时间（DOR）方面，普拉替尼组的中位DOR高达20.6个月，而对照组仅为9.7个月（HR = 0.48，P = 0.0043）。
关于总生存期（OS）数据，Popat教授指出，由于目前随访时间较短，两组的OS数据均未达到成熟阶段。同时，由于试验设计中允许进展后的对照组患者进行交叉换药（SOC组中有38例患者在疾病进展后交叉接受了普拉替尼治疗，占比达34%），这在很大程度上稀释并限制了当前的OS差异解读。然而，从现有的高PFS和高ORR数据来看，普拉替尼作为一线疗法的临床获益已无可争议，这也充分印证了当前国际各大权威指南将其列为一线标准首选推荐的合理性。
科学安全管理：精准剂量调整与多维监测，成功化解严重感染风险
Sanjay Popat教授：在靶向药物的长期临床应用中，安全性的规范管理是保障患者能够持续接受高质量治疗、优化治疗时长的基石。Popat教授深入分析了AcceleRET-Lung研究中观察到的不良事件（AE）特征。研究显示，普拉替尼治疗期间的大多数不良事件为1级或2级，整体耐受性良好。临床上常见的≥3级不良事件包括高血压、贫血、中性粒细胞减少以及肺炎等，这些毒性在临床上多为已知且可控的。
然而，Popat教授特别强调了本研究中发现的一个极其重要的、值得全行业高度警惕的安全性新信号——重度及致命性感染风险。在方案修订前，普拉替尼组共观察到8例因感染导致的死亡事件（占7.4%），而化疗对照组则为0例。为了全面保障受试者安全，研究团队于2024年10月实施了紧急的临床试验方案修订，明确向所有研究中心通报了这一感染风险，并制定了严密的临床监测规范和基于感染严重程度的剂量暂停、减量及永久停药指南。
方案修订的落实带来了立竿见影的效果。在方案修改后继续留在试验或新入组的28例患者中，未再发生任何一例因感染导致的死亡。进一步扩大到赞助商的全球药物安全数据库（Global Pharmacovigilance Database）以及FDA安全分析数据集中来看，在实施上述监测和剂量调整优化后，后续的相关感染死亡事件也基本清零。这一结果强有力地证实：虽然普拉替尼治疗存在一定的重度感染风险，但通过提高临床警惕度与规范化早期干预，该风险完全是可以被成功管理和控制的。
在谈到具体实践建议时，Popat教授指出，这些感染主要表现为典型或非典型肺炎、尿路感染以及耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）等非典型机会性感染。其中，PJP的临床表现（如进行性呼吸困难、干咳、发热等）与药物引发的非特异性“间质性肺炎（pneumonitis）”极其相似。如果临床医生误将其诊断为普通的免疫/靶向性肺炎而盲目给予大剂量糖皮质激素治疗，可能会加重患者的免疫抑制状态，导致感染进一步恶化。因此，临床上必须对RET抑制剂治疗过程中的肺部阴影进行严密的病原学鉴别诊断。在处理原则上，Popat教授建议,若发生低级别感染，在抗感染治疗及病情恢复后，可通过降低一个剂量级别重新启动普拉替尼治疗；而一旦发生4级等重度感染，则必须永久停药，切不可冒险。
无惧脑转移挑战：全身疗效高度一致，优化中枢神经系统决策路径
Sanjay Popat教授：中枢神经系统（CNS）脑转移是RET融合阳性NSCLC患者疾病演进过程中的一大痛点和难点。在AcceleRET-Lung研究入组的患者中，高达近30%的患者（普拉替尼组为27%，SOC组为29%）在基线时即已合并活动性、但无症状的脑转移。这使得该研究所获得的数据对评估药物的颅内控制能力具有极高的现实指导意义。
通过对PFS开展的多因素Cox回归分析结果显示，普拉替尼在基线合并脑转移和不合并脑转移的患者中均展现出了高度一致且显著的全身性获益。在基线伴有脑转移的亚组中，普拉替尼对比化疗的风险比（HR）为0.70（95% CI: 0.38, 1.28）；而在不伴有脑转移的亚组中，HR为0.55（95% CI: 0.36, 0.83）。森林图数据表明，无论中枢神经系统是否存在病灶，一线使用普拉替尼相较于传统化疗均具有压倒性的疗效优势。
Popat教授补充阐述道，尽管由于本临床试验数据集中颅内存在双向可测量病灶的患者仅有8例，导致无法在本次ASCO会议上单独对颅内客观缓解率进行详尽的统计学展示，但从前期ARROW研究的大样本II期数据中，我们已经非常明确地见证了普拉替尼具备强劲的血脑屏障穿透能力、极高的颅内早期缓解率以及持久的中枢系统反应时长。
基于上述坚实的临床数据，Popat教授分享了他在实际临床决策中的革新构想：在过去，面对初诊合并脑转移的肺癌患者，临床医生往往会迫于颅内进展压力而率先选用局部立体定向放射治疗（SRS）或全脑放疗（WBRT）。但在当今拥有高浓度脑穿透靶向药物的时代，对于初诊、无症状的RET融合阳性脑转移NSCLC患者，一线直接首选普拉替尼进行全身及颅内的同步靶向控制是极其合理的治疗策略。这样可以安全地将SRS等局部放疗手段推迟到后续后线出现中枢局灶性进展时再精准使用，从而最大程度地避免早期放疗对脑组织造成的放射性损伤，改善并保护患者的认知功能与远期生存质量。
结语与未来展望
AcceleRET-Lung研究作为全球首个成功完成的普拉替尼一线治疗III期临床试验，以扎实的随机对照数据为RET融合阳性晚期NSCLC的一线诊疗交出了令人瞩目的答卷。尽管伴随的选择性TKI相关严重感染等风险曾对临床带来挑战，但研究用无可辩驳的事实向医药界证明，通过建立科学的临床监测、增强鉴别诊断意识以及实施合理的剂量调控，这一靶向武器的安全性是完全可控可防的。
正如Sanjay Popat教授在采访最后所总结的，AcceleRET-Lung研究的成功发布，不仅全面确证了前期ARROW研究的数据，更为当前的国际和国内临床指南提供了最高级别的循证医学证据。它进一步稳固了普拉替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC一线标准治疗的地位。未来，通过更早期的基因检测及时筛查出RET融合患者，并及早启动以普拉替尼为代表的强效一线靶向治疗，将为全球更多肺癌脑转移及晚期患者带来更长久、更高质量的生存希望。
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