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非小细胞肺癌双免疫治疗不良反应的全程化临床管理策略：从监测到干预

06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：随着纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案在中国获批用于晚期NSCLC的一线治疗，临床实践正步入“无化疗”的新阶段。尽管双免治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益。然而，双重免疫检查点阻断在增强抗肿瘤效应的同时，也可能增加免疫相关不良反应（irAEs）的复杂性。规范化的临床管理是确保患者安全并最大化疗效的关键。本文结合最新临床指南及研究数据，详细阐述了双免治疗从基线评估、常规监测到特定器官毒性分级处理的全程化管理策略，旨在为临床医生提供实用的操作规范。

治疗前的基线评估与风险筛查

在启动双免治疗之前，进行全面且细致的基线评估是识别高危人群、预防严重不良反应的第一道防线。临床医生应详细询问患者的既往病史，重点排查是否存在自身免疫性疾病、慢性感染（如乙肝、丙肝、结核或HIV）以及肺纤维化病史。对于既往有自身免疫性疾病的患者，需权衡获益与风险，并告知其潜在的病情复发可能¹。

实验室检查方面，除了常规的血常规、生化指标（含血糖、血脂）外，必须完善甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）、心肌酶谱及肌钙蛋白的基线测定。鉴于肺癌患者的特殊性，胸部高分辨率CT（HRCT）和肺功能检查是必不可少的，以便为后续鉴别免疫性肺炎提供对比依据。此外，考虑到双免治疗可能对垂体功能产生影响，建议在基线时检测清晨皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，为后续监测建立参考基线。对于体力评分较差或有严重基础疾病的患者，应进行更为审慎的评估²。

治疗期间的动态监测规范

治疗期间的严密监测是早期发现irAEs的关键。在每次药物输注前，均应进行详细的病史询问和体格检查，重点关注患者是否有新发的皮疹、腹泻、呼吸困难或乏力等非特异性症状^3,4。实验室检查应保持规律性，建议每次给药前复查血常规、肝肾功能及电解质³。

针对内分泌系统的监测需格外留意，建议每4至6周检测一次甲状腺功能，因为甲状腺毒性往往缺乏特异性症状。同时，鉴于垂体炎的隐匿性，建议定期或在患者出现不明原因乏力、低钠血症时检测血清皮质醇和ACTH水平。若发现连续两次TSH水平下降且T4正常或偏低，应高度怀疑中枢性甲状腺功能减退或垂体功能异常，此时需进一步完善垂体磁共振检查。对于肺部毒性，除常规影像学检查外，指脉氧饱和度的动态监测也是识别早期肺炎的简便有效手段³。

免疫相关不良反应的分级管理总则

和重点器官毒性的特异性管理

一旦确诊为irAEs，应依据通用不良反应术语标准（CTCAE）进行分级，并采取分层管理策略²。

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皮肤毒性

皮疹是双免治疗最早且最常见的毒性。对于轻中度斑丘疹，局部使用润肤剂和皮质类固醇软膏通常有效，可配合口服抗组胺药止痒。若皮疹覆盖体表面积超过30%或出现水疱、表皮脱落等重症表现，应立即停药并请皮肤科急会诊，必要时进行皮肤活检^2,5。

免疫相关肺炎（CIP）

肺炎是导致相关死亡的主要原因之一，需高度警惕。一旦患者出现干咳、气短或低氧血症，应首先行胸部CT排查，并排除肺部感染或肿瘤进展。对于有症状的CIP（G2级及以上），应暂停或永久停用免疫治疗，并尽早足量使用全身激素。对于重症患者，若激素治疗无效，可考虑加用英夫利西单抗或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）⁶。

胃肠道毒性

腹泻和结肠炎在双免治疗中较单药更为多见。管理的关键在于排除感染并根据腹泻次数分级。轻度腹泻可予补液和蒙脱石散等对症处理；中重度腹泻或伴有腹痛、便血者，应尽早行结肠镜检查以明确诊断。激素治疗无效的难治性结肠炎，可考虑使用英夫利西单抗或维多珠单抗，这通常能迅速缓解症状并缩短激素疗程²。

内分泌毒性

与其他毒性不同，内分泌毒性（如甲减、糖尿病）往往是终身性的，但通常不需要永久停用免疫治疗。管理重点在于激素替代治疗，待症状控制稳定后可恢复免疫治疗。对于垂体炎或肾上腺皮质功能不全，急性期需给予生理剂量的糖皮质激素补充⁷。

.肝脏毒性

免疫性肝炎通常无明显症状，主要依赖实验室检查发现。出现转氨酶升高时，需排除病毒性肝炎复发、药物性肝损伤或酒精性肝病。G2级以上肝炎需暂停治疗并使用激素，若激素3天应答不佳，可考虑加用麦考酚酯^8,9。

总结

综上所述，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免治疗的不良反应管理是一个系统工程，需要临床医生具备跨学科的知识储备和敏锐的识别能力。通过治疗前的充分评估、治疗中的严密监测以及出现不良反应后的规范化分级处理，可以将双免治疗的风险控制在安全范围内。这不仅能保障患者的生活质量，更能确保患者从双免治疗带来的长期生存获益中最大化受益。

参考文献

1.       Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016;27(4):559-74.
2.       2023 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.
3.       NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Management of Immunotherapy-Related Toxicities V.1.2024.
4.       Haanen J, et al. Ann Oncol. 2022;33:1217-1238.
5.       肿瘤免疫检查点抑制剂引起皮肤不良反应多学科专家共识(2025版) .
6.       免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治和管理专家共识（2025）.
7.       免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020).
8.       De Martin E, et al. J Hepatol. 2018;68(6):1181-1190.
9.       肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识（2021版).

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韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

肺炎是导致相关死亡的主要原因之一，需高度警惕。一旦患者出现干咳、气短或低氧血症，应首先行胸部CT排查，并排除肺部感染或肿瘤进展。对于有症状的CIP（G2级及以上），应暂停或永久停用免疫治疗，并尽早足量使用全身激素。对于重症患者，若激素治疗无效，可考虑加用英夫利西单抗或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。