首页 > 文章详情

2026 ASCO | BREAKWATER 列队3：EC+FOLFIRI方案在BRAF V600E突变mCRC一线治疗中显著延长PFS与OS

06月12日

整理：肿瘤资讯

来源：ASCO官网

2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤学领域最具影响力的学术盛会之一，本次大会再度聚焦结直肠癌领域的突破性进展。来自美国MD Anderson癌症中心的Scott Kopetz教授以“BREAKWATER研究：恩考芬尼+西妥昔单抗（EC）+FOLFIRI一线治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）的无进展生存期和总生存期分析”为题，向全球同道报告了该研究Cohort 3的关键疗效与安全性结果。

BRAF V600E突变发生于约8%~12%的mCRC患者中，既往预后较差。尽管EC联合FOLFOX方案已在BREAKWATER研究的III期部分显示出在ORR、PFS和OS方面的显著获益，但临床上仍有部分患者不适用FOLFOX方案。BREAKWATER研究因此设立了一个队列3，旨在进一步评估EC联合FOLFIRI方案在在既往未经治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者中的价值。研究结果已同步发表于Annals of Oncology医学顶刊。

BREAKWATER Cohort 3研究设计：聚焦FOLFIRI作为联合骨架的可行性与必要性

BREAKWATER（NCT04607421）为一项开放标签、全球多中心、随机对照III期研究。Cohort 3纳入既往未经治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）患者，ECOG PS 0~1，允许MSI-H及高肿瘤负荷患者入组（但MSI-H/dMMR患者仅在不适合接受免疫检查点抑制剂治疗时方可入组）。

患者按1:1随机分配至EC+FOLFIRI组（n=73）或对照组（FOLFIRI ±贝伐珠单抗，n=74）。研究主要终点为经BICR评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS），其他次要终点包括总生存期（OS）和安全性。

BREAKWATER Cohort 3研究设计

这一研究设计体现了对临床实践中化疗骨架选择的现实考量。正如Scott Kopetz教授在大会报告中所言，“我们认识到，由于既往接受过FOLFOX治疗、或基于患者/医生的毒性谱偏好，FOLFOX并非所有患者的优选方案。”因此，Cohort 3旨在为临床提供除FOLFOX之外的另一有效联合骨架，推动个体化精准治疗。

患者基线特征与治疗暴露：EC+FOLFIRI组治疗持续时间延长一倍以上

两组共147例患者随机入组，基线特征均衡。BRAF V600E突变人群的典型特征在该研究中得到体现，EC+FOLFIRI组与对照组的女性比例分别为54.8%和52.7%，右半肿瘤比例分别为56.2%和51.4%，≥3个器官受累比例分别为47.9%和54.1%，肝转移比例分别为58.9%和62.2%，ECOG PS 0比例分别为64.4%和55.4%。

截至2026年1月6日数据截止，EC+FOLFIRI组仍有38.4%的患者仍在接受研究治疗，而对照组仅9.5%。EC+FOLFIRI组的中位治疗持续时间达67.9周，对照组为32.1周（前者是后者的两倍以上）。这一差异既反映了EC+FOLFIRI方案带来的更长疾病控制时间，也提示该方案的长期耐受性良好。

疗效分析：主要终点ORR、关键次要终点PFS及OS均获显著改善

主要终点ORR：

研究达到了主要终点ORR。EC+FOLFIRI组的ORR为64.4%（95%CI 52.9～74.4），对照组为39.2%（95%CI 28.9～50.6），分层比值比（OR）为2.756（95%CI 1.420～5.348），单侧Ｐ=0.0011。在2026年1月6日的数据截止时，两组ORR分别为65.8%和40.5%，获益持续保持。EC+FOLFIRI组的完全缓解率达到5.5%，而对照组为1.4%。

EC+FOLFIRI方案达到了关键次要终点PFS：

EC+FOLFIRI组由BICR评估的中位PFS为15.2个月（95%CI 13.6个月～NE），对照组为8.3个月（95%CI 6.9～9.8个月），分层HR为0.44（95%CI 0.27～0.70），单侧Ｐ=0.0002；由研究者评估的PFS结果与BICR评估的结果一致。这意味着EC+FOLFIRI方案使疾病进展或死亡风险降低了56%。12个月PFS率分别为70.7%和30.5%，18个月PFS率分别为46.8%和24.4%。Kaplan-Meier曲线自治疗早期即显著分离并持续保持，体现了稳定而持久的PFS获益。

由BICR评估的PFS结果

预先设定的亚组分析显示，EC+FOLFIRI的PFS获益与总体人群一致。值得注意的是，在男性患者中HR达0.23，ECOG PS 1患者中HR为0.27，左半肿瘤患者中HR为0.32，肝转移患者中HR为0.35，这些亚组均显示出尤为突出的获益幅度。

经BICR评估的PFS的亚组分析

EC+FOLFIRI方案显示出比对照组更长的OS：

在中位OS随访约21个月时（EC+FOLFIRI组20.6个月，对照组20.7个月），EC+FOLFIRI组中位OS尚未达到（95%CI 21.0个月～NE），对照组为20.3个月（95%CI 13.2个月～NE），分层HR为0.56（95%CI 0.34～0.94）。18个月OS率分别为72.0%和54.5%。OS的Kaplan-Meier曲线同样显示出明确的分离趋势，EC+FOLFIRI组的生存优势随着时间的推移愈发明显。

OS结果

缓解深度与持久性：

EC+FOLFIRI组的中位至缓解时间（TTR）仅为6.9周，提示该方案起效迅速；中位缓解持续时间（DOR）为13.6个月，其中72.9%的患者缓解持续时间达6个月以上，43.8%达12个月以上，分别高于对照组的53.3%和26.7%。这表明EC+FOLFIRI不仅带来更高的缓解率，其缓解的深度和持久性也更为优越。

安全性分析：总体可耐受，未增加化疗停药率

安全性分析集包括EC+FOLFIRI组71例和对照组68例。两组任意级别治疗相关不良事件（TEAE）发生率分别为98.6%和95.6%，≥3级治疗相关TEAE分别为62.0%和64.7%，未见显著差异。严重的TEAE发生率分别为49.3%和44.1%，治疗相关的严重TEAE分别为23.9%和25.0%。

因TEAE导致化疗（FOLFIRI）永久停药的比例，EC+FOLFIRI组为14.1%，对照组为10.3%，两组无实质性差异。EC+FOLFIRI组的治疗持续时间是对照组的两倍以上，这一安全性数据表明更长的暴露时间并未带来更高的停药风险。

最常见的TEAE包括恶心、腹泻、呕吐、贫血、脱发、乏力、中性粒细胞计数下降、便秘、食欲下降。值得注意的是，≥3级中性粒细胞减少在两组间相似（12.7% vs 11.8%），提示EC的加入并未显著加剧骨髓抑制。

整体而言，EC+FOLFIRI方案的安全性特征与各单药的已知安全谱相吻合，未发现新的安全性信号，总体可耐受。

临床意义与结语

BREAKWATER Cohort 3的成果具有重要的临床实践意义：

第一，提供了化疗骨架的灵活选择。FOLFIRI与FOLFOX均为标准氟尿嘧啶类双药化疗方案。对于既往接受过奥沙利铂辅助治疗而存在累积性神经毒性风险的患者，或基于地区和患者偏好的考量，FOLFIRI是更为合适的选择。EC+FOLFIRI方案的成功表明这部分患者同样能够从EC联合化疗中获益。

第二，巩固了EC联合氟尿嘧啶类化疗的标准治疗地位。基于BREAKWATER III期研究（EC+mFOLFOX6）与Cohort 3（EC+FOLFIRI）的结果，美国FDA已批准EC联合氟尿嘧啶类化疗用于BRAF V600E突变转移性结直肠癌的一线治疗。NCCN指南亦已将其纳入推荐。

第三，强调精准检测的临床必要性。BRAF V600E突变检测应在一线治疗启动前完成，以确保患者能够及时接受最优化的靶向联合治疗方案。这不仅是疗效的保障，更是个体化肿瘤治疗理念的体现。

BREAKWATER Cohort 3证实，EC+FOLFIRI方案在一线BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者中，较FOLFIRI±贝伐珠单抗显著改善了ORR、PFS和OS，且安全性可管理，未发现新的安全性信号。EC+FOLFIRI与EC+FOLFOX6共同构成了BRAF V600E突变mCRC一线治疗的“双骨架”标准选择，让临床医生能够根据患者的具体情况制定真正个体化的治疗策略，标志着该领域精准治疗迈入了新的阶段。

责任编辑：ZJN
排版编辑：ZJN