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甲状腺癌的全身治疗：美国临床肿瘤学会（ASCO）指南[1]
Systemic Treatment of Thyroid Cancer: ASCO Guideline.
Saba NF, et al.
J Clin Oncol
IF = 41.9
摘要
美国临床肿瘤学会（ASCO）指南严格遵循《ASCO 指南方法学手册》制定流程，针对每项推荐意见，均对相关文献开展全面回顾与分析，并据此给出诊疗建议。同时，本指南遵守 ASCO 临床实践指南利益冲突管理规范。
ASCO 发布的临床实践指南及其他指导性文件（以下简称 “指导意见”）并非涵盖所有治疗方案的完整或终版规范，仅供临床医师自愿参考使用，临床应用时需结合医师独立专业判断。该指导意见并非适用于所有患者、干预措施、疾病类型及疾病分期。指导意见基于现有相关文献回顾与分析制定，不作为标准治疗的表述。ASCO 不对任何第三方药物、器械、服务或治疗方案进行背书，对于因使用本文件内容而直接或间接产生的一切损害，不承担相关责任。完整的声明请见附件1和附件2（线上）。
研究目的
针对不同类型甲状腺癌的全身治疗方案，制定循证医学推荐意见。
研究方法
美国临床肿瘤学会组建多学科专家小组，整合评估现有研究证据并制定指南推荐内容。文献检索时限为 2000 年 1 月 1 日至 2025 年 11 月 5 日，纳入文献类型包括系统评价、荟萃分析、随机对照试验及观察性研究。主要研究结局指标包括总生存期、无病生存期与安全性。专家小组依托现有研究证据，通过非正式共识法制定循证指南建议。
研究结果
最终共纳入 66 篇已发表文献，构成本指南的证据基础。
推荐意见
本指南围绕分化良好甲状腺癌、高级别分化型 / 分化差甲状腺癌、未分化甲状腺癌及甲状腺髓样癌，分别制定了全身治疗的循证推荐。
近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）最新版《甲状腺癌全身治疗：ASCO指南》在《临床肿瘤学杂志》在线发表，系统性地为晚期甲状腺癌提供权威循证证据。该指南确立了分子靶向优先的分层治疗框架，并基于循证证据对一线、后线方案给出明确推荐意见，全面回应了临床最关心的药物选择、排序、安全性与适用人群问题。
作为首部覆盖全亚型甲状腺癌的ASCO全身治疗指南，其以高质量 RCT、系统性综述与真实世界数据为基础，强调分子检测在系统治疗路径中的前置作用。将BRAF V600E、RET、NTRK等驱动基因置于决策核心，强化了“分子分型驱动的精准治疗模式”在整体诊疗体系中的核心地位，对既往以MKI为主导的治疗路径形成了结构性补充，对放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）、未分化甲状腺癌（ATC）和髓样甲状腺癌（MTC）的规范化治疗具有里程碑意义。
这篇指南清晰界定了甲状腺癌全身治疗的现代格局：将基因驱动的靶向治疗纳入一线及后线决策框架中，精准治疗由“补充选择”逐步演变为重要决策支点。 同时指南指出，“Deep and durable response rates…support the use of genomically targeted therapies upfront.” 这一表述在学术上进一步确立了精准治疗在疗效缓解深度与持续性方面的优势认知。
指南直面临床最核心的困惑：RAIR-DTC到底先用靶向还是MKI？ATC如何快速启动最优方案？MTC首选药物是什么？指南用统一的证据等级给出平衡而严谨的结论：对NTRK、RET融合阳性RAIR-DTC患者，指南强烈推荐优先使用特异性靶向药，原因在于其更高的客观缓解率、更长的无进展生存、更持久的疗效以及更佳的安全性；而对BRAF V600E突变RAIR-DTC患者一线使用特异性靶向药，指南的推荐更为审慎，尽管在Ⅱ期研究中特异性靶向药显示出确切疗效，且一项近期公布的Ⅲ期研究显示其较安慰剂显著改善 PFS，但指南也承认与MKIs头对头证据不足；因此指南特别指出：在BRAF V600E突变RAIR-DTC患者二线治疗中，BRAF 靶向治疗为强推荐等级，是MKI治疗进展后的首选精准靶向方案，相较于传统后线治疗，该方案能实现更深度的肿瘤缓解，且缓解持续时间更久，可显著改善患者的疾病控制状态。而在一线治疗中BRAF 靶向治疗为条件性推荐，主要针对肿瘤侵犯血管、出血风险高、难以控制的高血压BRAF V600E突变RAIR-DTC患者。对于对无驱动基因突变人群，则确立仑伐替尼为一线首选MKI，卡博替尼为标准二线方案的临床推荐。然后我们需要注意到在中国大陆卡博替尼并未获批上市，临床实践针对RAIR-DTC患者的二线治疗仍然缺乏标准治疗方案。
此外指南彻底改变了ATC的治疗逻辑：ATC是预后最差的实体瘤之一，传统化疗中位生存期仅 3–5 个月。指南明确建立了基于分子分型的诊疗模式：指南明确提出：所有新诊断ATC必须快速完成BRAF基因检测，存在BRAF V600E突变的患者，指南强推荐BRAF靶向治疗；在特定情境下可条件性考虑联合帕博利珠单抗。对于无驱动基因突变的ATC，可考虑荐仑伐替尼联合帕博利珠单抗或伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。同时指南指出在有明确靶向或免疫方案可用时，不推荐常规使用化疗，仅在后线无药可选时审慎考虑。这标志着 ATC 正式告别化疗时代，进入精准治疗时代。
在MTC领域，基于LIBRETTO-531的III期研究，指南强烈推荐塞普替尼作为 RET突变MTC的一线首选。这是首次在MTC中确立特异性靶向药物优于传统 MKI，标志着 MTC 正式进入精准治疗时代。对于RET野生型 MTC，指南仍保留凡德他尼和卡博替尼作为一线标准。值得注意的是，这两个药物在中国大陆均未上市，安罗替尼等药物可以做为替代。同时指南明确指出，MTC中免疫治疗无明确获益，不推荐常规使用，这一结论有效避免了临床盲目使用PD-1抑制剂。
与此同时，指南高度强调安全性管理，对各类药物的不良反应谱做出明确区分：仑伐替尼更易出现高血压、蛋白尿、瘘管；索拉非尼更易出现手足皮肤反应；卡博替尼需注意高血压与出血风险；BRAF/MEK抑制剂需关注发热；免疫治疗需关注肺炎、肠炎、内分泌毒性。指南特别强调，在肿瘤侵犯气道、大血管的高危患者中，抗血管生成药物的出血与瘘管风险需要严格评估，支持优先选择非抗血管生成的靶向治疗。
当然临床中仍有许多问题尚未解决：第一，高级别分化型 / 低分化甲状腺癌（DHGTC/PDTC）的相关证据仍较为匮乏，此类疾病发病率低、既往研究纳入样本量少。第二，生物标志物指导治疗仍不完善，包括TMB、PD-L1、分化评分、共突变（如 TERT、TP53）对疗效的预测价值尚未纳入指南。第三，药物可及性、医保支付、地区差异、老年与体弱患者数据不足等现实问题仍需在实践中不断优化。
总体而言，这部指南在诊疗层面强调分子检测结果将直接影响一线及后线治疗选择，推动诊疗路径更加个体化；在临床治疗层面精准治疗正式进入RAIR-DTC系统治疗的核心路径，改变以MKI为单一主线的治疗模式；本次ASCO指南更新不仅是推荐内容的补充，更是治疗理念的迭代，从“以药物为中心”转向“以分子特征为中心”。在这一框架下，DTC患者的治疗路径逐步清晰，以患者获益为导向的完整决策体系，对提升我国甲状腺癌规范化诊疗水平具有长期指导价值。
分化型甲状腺癌放射性碘难治性的分子机制：聚焦于钠/碘同向转运体功能失调[2]
Molecular Mechanisms of Radioiodine Refractoriness in Differentiated Thyroid Cancer: Focus on Sodium/Iodide Symporter Dysregulation
Vladimir D. Rokashkov et al.
Current Issues in Molecular Biology
IF = 3.0
摘要
钠碘同向转运体（NIS/SLC5A5）是决定分化型甲状腺癌（DTC）放射性碘治疗疗效的关键因素。本综述探讨了DTC中NIS调控异常及放射性碘耐药的分子机制。放射性碘难治性DTC常表现为NIS表达或功能降低，其机制具有多样性：既包括MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路激活导致的转录抑制及甲状腺分化程序受阻；也涉及SLC5A5基因调控区域的表观遗传沉默；此外还存在蛋白运输障碍及细胞膜定位异常，以及microRNA（如miR-221-3p、miR-222-3p、miR-146b-3p和miR-204-5p）介导的转录后调控。BRAF V600E突变和TERT启动子突变等基因改变则与肿瘤去分化表型及放射性碘反应不佳密切相关。尽管MAPK通路抑制剂的再分化疗法可在部分患者中恢复摄碘功能，但其整体临床应用价值仍有待进一步评估。深入阐明上述机制，有助于优化放射性碘难治性DTC的生物学分型，并指导更具选择性的临床治疗决策。
131I治疗是分化型甲状腺癌（DTC）的重要治疗手段，但“碘难治”（RAIR）仍是亟待解决的临床难题。这篇综述系统地分析了DTC从“碘敏感”发展为“碘难治”的机制。文章围绕钠碘同向转运体（NIS/SLC5A5）的功能丧失这一核心，从基因突变、信号通路、表观遗传及miRNA等多个维度进行了深度剖析。为临床医生理解和管理RAIR-DTC患者提供了深刻的分子病理学视角。其中，对BRAF V600E这一核心驱动基因的阐释，将其从单纯的预后标志物提升为可治疗干预的关键靶点，具有重要的临床转化价值。
从临床角度解读，BRAF V600E突变是诱发RAIR、推动DTC去分化的关键驱动因素。既往临床对 BRAF 突变的关注点多集中于其与淋巴结转移、肿瘤复发的关联性[3]。本文进一步揭示，BRAF V600E突变更重要的危害在于它破坏了甲状腺细胞的“身份识别”功能，该 突变持续激活MAPK通路，在促进肿瘤细胞快速增殖的同时，还抑制PAX8/NKX2-1等维持甲状腺细胞特性的核心转录因子表达，进而沉默钠碘同向转运体、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白等碘代谢相关基因，最终导致肿瘤细胞摄碘能力下降。
临床上我们常借助NIS免疫组化评估预后，但本文对此提出警示：不能仅凭NIS染色阳性就判定肿瘤具备摄碘能力。在BRAF突变的肿瘤中，NIS蛋白虽可正常合成，却常常因为运输机制故障（如NIS与ARF4、VCP等转运蛋白相互作用异常），被“扣押”在细胞质里，无法正确锚定于细胞膜执行摄碘功能[4]。因此，仅依靠胞浆NIS阳性的免疫组化结果预判RAI疗效存在局限性，需联合突变状态和更精细的亚细胞定位综合分析。
此外，基于对BRAF通路机制的深入理解，“再分化”治疗策略逐渐引起人们的重视。既往对晚期RAIR-DTC患者，我们一般直接使用多激酶抑制剂进行系统性治疗，但该综述带来了新思路：既然BRAF通路的激活导致了NIS表达抑制，那是否可通过BRAF或MEK抑制剂阻断MAPK通路、“重启”NIS表达、恢复病灶摄碘能力，使部分RAIR-DTC患者重新获得接受放射性碘治疗的机会？既往临床研究显示，使用BRAF和/或MEK抑制剂进行短期诱导，确实能让部分BRAF V600E突变RAIR-DTC患者的肿瘤重新摄取碘，从而获得接受RAI治疗的机会，这意味着治疗模式正从“放弃RAI”向“恢复RAI敏感性”的转变。
当然，临床推广需要谨慎。文献提及的ASTRA III期临床试验显示[5]，在未筛选的高危术后DTC患者中常规使用司美替尼并没有获益。这提示我们，“再分化”并非人人适用，它可能最适合那些明确由BRAF V600E突变驱动且已发生转移的RAIR患者。未来的关键在于精准筛选，比如结合BRAF状态、TERT共突变、基因甲基化谱或microRNA特征等数据，构建预测模型，筛选出真正能从再分化治疗中获益的人群。
该综述把BRAF V600E从一个平面的生物标志物，还原成立体、动态的病理生理过程核心。它提醒我们，在临床实践中，不仅要拿BRAF当风险分层的标签，更要将其视为贯穿诊断预警、疗效预判和靶向干预全链条的分子靶标，推动甲状腺癌管理进入更精准的时代。
[1] Saba NF, et al. Systemic Treatment of Thyroid Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2026 May 10;44(14):1349-1372.
[2] Rokashkov VD, et al. Molecular Mechanisms of Radioiodine Refractoriness in Differentiated Thyroid Cancer: Focus on Sodium/Iodide Symporter Dysregulation. Curr Issues Mol Biol. 2026 Mar 31;48(4):362.
[3] Xing M. BRAF Mutation in Thyroid Cancer. Endocr. Relat. Cancer. 2005;12:245–262.
[4] Durante C, et al. BRAF Mutations in Papillary Thyroid Carcinomas Inhibit Genes Involved in Iodine Metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92:2840–2843.[5] Ho AL, et al. Selumetinib Plus Adjuvant Radioactive Iodine in Patients with High-Risk Differentiated Thyroid Cancer: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial (ASTRA) J. Clin. Oncol. 2022;40:1870–1878.
排版编辑：Carol
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