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2026 ASCO TOPTALK| Neeraj Agarwal教授解析TALAPRO-3研究和PARPi在mCSPC治疗潜力

07月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）的治疗格局正在不断演变，以雄激素剥夺治疗（ADT）为基础的联合治疗已日益成为临床标准治疗。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，备受瞩目的TALAPRO-3研究（Abstract# LBA5007）结果正式公布，吸引了全球肿瘤学界的广泛关注。这项III期临床试验评估了PARP抑制剂他拉唑帕利联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）恩扎卢胺，在伴有同源重组修复（HRR）基因突变的mCSPC患者中的疗效与安全性。为了深入解读这一具有里程碑意义的研究成果，【肿瘤资讯】特邀TALAPRO-3研究的核心研究者美国犹他大学亨斯曼癌症研究所Neeraj Agarwal教授分享了他对该研究设计、令人瞩目的疗效与安全性数据，以及这些成果对未来临床实践深远影响的深刻见解。

治疗阶段前移，TALAPRO-3研究聚焦HRR基因突变mCSPC人群

Q1.TALAPRO-2研究已证明他拉唑帕利联合恩扎卢胺在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中疗效确切且安全性良好，并曾多次在国际重要学术会议入选后期突破性摘要（LBA），受到广泛关注。在TALAPRO-3研究中，将这一联合方案前移至转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）阶段进行验证，主要基于哪些核心考量？此外，TALAPRO-3与TALAPRO-2在研究设计方面有哪些关键异同？

Neeraj Agarwal教授：评估ARPI恩扎卢胺与PARP抑制剂他拉唑帕利联合治疗的TALAPRO-2研究，其启动是基于坚实的临床前合理性及早期临床研究数据。这些基础数据表明，在前列腺癌治疗中，同时靶向AR通路和PARP通路可以产生协同增效作用。作为一项纳入了近1,000例患者的大型随机对照mCRPC研究，TALAPRO-2研究成功证实了联合方案能够带来显著的总生存期（OS）获益（图1）^[1]，尤其是在携带HRR基因突变的亚群中，获益幅度更为显著^[2]。

图1 TALAPRO-2研究中未筛选的mCRPC患者最终OS

与此同时，恩扎卢胺在临床应用中不断向更早阶段前移。自2019年起，恩扎卢胺便已成为mCSPC阶段的成熟标准治疗方案。鉴于该联合方案在mCRPC阶段所展现出的强大协同增效潜力，将其进一步前移至更早期的mCSPC阶段进行探索，不仅符合临床逻辑，更是必然之举。许多患者可能在激素敏感期就较早地接受了PARP抑制剂或ARPI的治疗，而另一些患者可能直到疾病进展至mCRPC阶段才开始使用ARPI。通过证实该联合方案在mCSPC和mCRPC两个阶段的临床疗效，我们实际上已经非常完整地覆盖了该疾病的整个病程图景。

关于这两项研究在设计上的关键异同，TALAPRO-2研究在mCRPC患者人群中设立了两个队列：队列1纳入了未经HRR突变状态筛选的患者（即全人群），而队列2则专门针对携带HRR基因突变的患者。最终，这两个队列与单用恩扎卢胺相比，联合治疗均显示出OS获益。相比之下，TALAPRO-3研究则完全聚焦于生物标志物筛选的特定人群。该研究仅招募在新确诊的mCSPC阶段且在随机化前已被证实携带明确HRR基因突变的患者。这部分患者约占新诊断mCSPC患者的25%-30%，鉴于前列腺癌的总体发病基数，这代表了一个相当庞大的患者群体。在TALAPRO-3研究中，共599例患者被随机分配至试验组（ADT+恩扎卢胺+他拉唑帕利）或对照组（ADT+恩扎卢胺，这也是目前临床活性标准治疗方案之一）。研究的主要终点为研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS），研究的关键次要终点是总生存期（OS）（图2）。

图2 TALAPRO-3研究的试验设计

他拉唑帕利联合治疗组降低了52%影像学进展或死亡风险且安全性可控

Q2. 本次大会上公布的TALAPRO-3数据中，在疗效和安全性方面有哪些最值得关注的亮点？与目前以雄激素剥夺治疗（ADT）为基础的标准联合治疗方案相比，这一联合PARP抑制剂的方案展现出哪些优势？

Neeraj Agarwal 教授：TALAPRO-3研究的疗效数据确实令人惊叹。在恩扎卢胺联合ADT的基础上加用他拉唑帕利，使主要终点rPFS实现了极具临床意义且统计学显著的巨大改善。与恩扎卢胺联合ADT活性对照组相比，联合治疗组将影像学进展或死亡风险降低了52%（HR=0.48, P＜0.0001）。值得注意的是，对照组的中位rPFS已经达到了令人印象深刻的45.8个月，这充分说明恩扎卢胺本身就是一款极高活性的药物，而他拉唑帕利联合治疗组的中位rPFS目前甚至尚未达到（NR）（图3）。这种能够大幅延缓疾病进展及去势抵抗发生的时间，对我们的患者而言具有极其深远的临床意义。

图3 TALAPRO-3研究的rPFS数据

虽然由于绝大多数患者目前生存状况极佳且尚未因疾病死亡，OS数据尚不成熟，但其获益趋势已非常明显。目前的OS风险比为0.767，明显倾向于联合治疗组（图4），我们期待在更长时间的随访后能观察到确切的OS获益。

图4 TALAPRO-3研究的OS数据

此外，多项次要终点的数据也强力支持了rPFS的获益。与对照组相比，联合治疗组的PSA进展时间（TTPP）以及首次后续抗肿瘤治疗时间（如多西他赛化疗）均显著延迟，两者的风险比同为0.51。推迟化疗需求对患者而言非常重要，因为大部分前列腺癌患者在进入去势抵抗阶段时都极度希望避免化疗。这些多终点、全面且一致的疗效数据，使TALAPRO-3的结果更具说服力。至关重要的是，这种前所未有的疾病控制并没有以牺牲患者的生活质量为代价。标准患者报告结局（PRO）评估显示，除联合治疗组出现略高的食欲下降外，患者的总体生活质量均得到了良好维持（图5）。

图5 TALAPRO-3研究的患者报告结局（PRO）

在安全性方面，我们必须深入探讨联合治疗方案的不良反应特征。联合治疗组的3级或4级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率（79%）高于对照组（41%），其中最主要且显著的毒性是贫血（图6）。然而，这种贫血是完全可控的。3级或4级贫血通常发生在治疗早期，即开始用药的前3至4个月内，并不具有累积性。在治疗第13周后，其发生率通常会显著下降。值得指出的是，由于前列腺癌本身具有侵袭性，在入组接受治疗前，已有43%的患者存在1级或2级基础贫血。在发生3级或4级贫血的患者中，约有半数按照方案规定进行了他拉唑帕利的剂量下调。重要的是，一旦完成减量，患者便能很好地耐受治疗，且其整体治疗持续时间并未受到影响。发生3/4级贫血患者的他拉唑帕利中位治疗时间（34个月）与未发生3/4级贫血的患者（36个月）相当。仅有约5%的患者因贫血最终导致停药。此外，临床上常见的严重胃肠道毒性（往往严重影响患者生活质量）在联合治疗组中基本未观察到。

图6 TALAPRO-3研究中常见的TEAEs

尽管我们确实观察到了极少量的骨髓异常增生综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）病例，联合治疗组发生3例MDS和2例AML，而对照组发生1例MDS，但这些事件在总体人群中仍属极罕见。我们目前正在积极探索其背后的基因组学基础，但初步分析提示，这些患者通常年龄较大（多在75岁以上），且部分患者既往接受过盆腔放疗或长期暴露于免疫调节剂中。

总之，管理上述安全性的关键在于“主动、频繁的监测”。在治疗的前3至4个月内，通过每15天或每月检测一次血红蛋白水平，我们可以尽早识别出出现贫血征兆的患者，并及时实施剂量调整，从而确保患者能够安全、持续地从这一高效治疗中获益。

TALAPRO-3研究积极结果有望进一步推进HRR基因筛查的普及

Q3.展望未来，将PARP抑制剂引入mCSPC治疗对临床实践具有哪些深远意义？TALAPRO-3的研究结果将如何帮助临床医生规划治疗顺序，并在患者后续进展至mCRPC阶段时优化治疗决策？

Neeraj Agarwal 教授：TALAPRO-3研究展现出的巨大获益，对我们的日常临床实践有着重大启示。首先且最重要的一点是，它进一步强化了在新确诊转移性前列腺癌患者中开展全面基因检测的绝对必要性。我们不能再采取“等等看”的态度，而是应该在诊断之初就主动开展肿瘤组织下一代测序（NGS）以检测HRR基因突变。这一检测理念的推广具有双重关键意义：第一，它能帮助临床医生精准锁定那25%-30%伴有HRR突变的mCSPC患者，为其提供在一线即联合使用他拉唑帕利和恩扎卢胺的机会，从而极大延缓疾病进展、推迟化疗；第二，对于HRR突变患者家族成员的筛查至关重要，能让有遗传倾向的家属尽早接受筛查和健康管理。

参考文献

[1] Neeraj Agarwal et al. Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line treatment in unselected patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial. 2025 ASCO GU LBA18.

[2] Karim Fizazi et al. Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with homologous recombination repair (HRR)-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial. 2025 ASCO GU LBA141.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

07月08日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索