第一代BCL-2抑制剂维奈克拉联合阿扎胞苷是近十年来急性髓系白血病（AML）治疗领域最重要的突破，但疗效有限、缓解深度不足、安全性负担较重等问题仍是临床瓶颈。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授团队公布了Mesutoclax（ICP-248）联合阿扎胞苷治疗髓系恶性肿瘤的Ⅰ期研究结果（摘要号：6506），展示了新一代BCL-2抑制剂Mesutoclax在缓解率、缓解深度及安全性方面的优势。在会议期间，【肿瘤资讯】特别邀请到王华锋教授对该项研究进行深入解读。
浙江大学医学院附属第一医院 血液科
浙江大学医学院附属第一医院血液科 主任助理
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会常务委员
第十二届中华医学会血液学分会白血病学组委员
中国女医师协会靶向专业委员会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员
浙江省医师协会血液学分会秘书
浙江省领军型创新创业团队成员
浙江省551人才计划医坛新秀
美国City of Hope国家医学中心博士后
美国布朗大学以及英国Royal Free Hospital访问学者
立足临床未竟需求，新一代BCL-2抑制剂联合方案应运而生
王华锋教授：维奈克拉联合阿扎胞苷是近十年来AML治疗领域最重要的突破，但临床应用中该方案仍存在多重短板，老年AML的致死率依旧很高，这一现状并未得到根本解决。
第一，疗效仍然有限，生存获益不足。VIALE-A研究中，维奈克拉联合阿扎胞苷的完全缓解（CR）率仅36.7%，近三分之二患者无法实现CR，中位生存期也仅14.7个月，大多数患者仍面临较高的复发风险，真实世界中的疗效往往更低。
第二，对于不良遗传学亚型的疗效欠佳。按照2024年ELN危险分层，维奈克拉联合方案在预后良好组的复合缓解率达到77.2%，但在预后中等组和预后较差组，特别是TP53突变型，分别下降至59.2%和47.6%。这两类患者约占老年初诊AML的50%以上，换言之，目前的标准治疗对一半以上的高危患者疗效非常有限。
第三，缓解深度不足。维奈克拉关键研究中，MRD转阴率仅为23.4%，这意味着绝大多数患者即使达到形态学缓解，仍然存在微小残留病灶。MRD阴性与长期生存显著相关，缓解深度不够会影响长期预后。
第四，安全性负担较重，早期死亡率较高。与其他血液肿瘤不同，老年AML患者骨髓储备差、合并症多，治疗的安全性风险可在很短时间内造成死亡事件，直接影响早期生存结局。维奈克拉联合方案的4级中性粒细胞减少中位持续33天，4级血小板减少中位持续21天，患者长期处于感染和出血的高危窗口。发热性中性粒细胞减少发生率达42%，3级以上感染发生率达64%，即便在管理完善的临床研究中，30天死亡率仍有7%~13%。此外，还有肿瘤溶解综合征风险，需要住院进行剂量递增和强化监测。
第五，在骨髓增生异常综合征（MDS）领域，尚无BCL-2药物获批。高危MDS中，阿扎胞苷单药作为标准治疗已超过10年，CR率仅为20%，80%的患者无法达到缓解。在HMA治疗失败后，全球范围内没有任何获批的二线方案。虽然维奈克拉联合阿扎胞苷在MDS中展现出一定疗效，但至今未正式获批。
Mesutoclax是在维奈克拉分子结构优化而来的高选择性BCL-2抑制剂，药理学优势突出：抑制活性强，IC50仅为1.3nM，125mg剂量即可达到维奈克拉400mg约3倍药物暴露量；半衰期21天，可实现每日一次给药；对BCL-XL几乎没有抑制作用，保留BCL-XL功能意味着更少的脱靶血小板减少和更快的造血恢复；药代动力学更稳定，药物相互作用风险大大降低，与唑类等抗真菌药物联用时暴露波动远小于维奈克拉。
我们的核心假设是：药理学上更优的BCL-2抑制剂能否通过更高的暴露量实现更深层次的BCL-2通路抑制，从而表现出更高的CR率和MRD阴性率；同时通过BCL-XL选择性实现更快的造血恢复和更低的治疗相关死亡率。这是我们开展这项研究的逻辑基础。
Ⅰ期临床数据亮相ASCO，不同人群证实高效低毒双重优势
王华锋教授：截至2026年1月12日，该项全球Ⅰ期研究共入组59例患者，包含8例复发难治AML、39例初治AML、12例初治MDS，确定100mg、125mg为后续扩增推荐剂量，以下按照不同患者群体进行解读：
初治AML： 44例可评估患者中，复合缓解率81.8%，CR率63.6%。值得一提的是，VIALE-A研究中维奈克拉方案的CR率为36.7%，而Mesutoclax几乎实现了翻倍。严格意义上的CR与总生存获益最相关，也是各监管机构认可的主要疗效终点。获得CR、血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）、形态学无白血病状态（MLFS）的患者中，86.5%达到MRD阴性，是维奈克拉MRD转阴率的3.7倍；CR的MRD阴性率亦达61.4%。83.3%的复合缓解患者在第一周期后即获缓解，中位至复合缓解时间仅0.9个月。125 mg QD剂量下，6个月DOR率93.3%，6个月OS率90.5%。按2024年ELN分层，预后良好组复合缓解80%，中等组88.2%，预后差组71.4%（维奈克拉该组为47.6%）。
TP53突变亚组： 7例不良预后患者全部携带TP53突变，其中3例双等位基因突变、3例复杂核型。复合缓解率达71.4%，所有患者数据截止时均存活，中位缓解持续时间5.7个月，2例成功桥接移植。TP53突变AML几乎无有效治疗方案，该样本量虽小，但前景可期，我们正规划扩展该队列。
初治MDS：10例可评估患者中，复合缓解率90%，CR率60%。标准治疗阿扎胞苷单药CR率仅20%，维奈克拉联合方案早期复合缓解约50%，且至今无正式监管批准。在治疗空白巨大的领域，90%的复合缓解是强有力的早期信号。当然，样本量仅10例，中位随访3.15个月，需更大样本和更长随访确认。MDS采用14天方案（AML为28天），因MDS患者基线血细胞更低、耐受性更差，更短给药窗口有助于在疗效与安全性间取得平衡。
复发难治AML：12例可评估患者中，骨髓缓解率41.7%，复合缓解率33.3%，CR率25%。46.6%既往接受过维奈克拉联合HMA治疗。7例既往BCL-2抑制剂+HMA经治患者中，5例可评估者的最佳缓解率达80%，复合缓解40%；4例BCL-2抑制剂难治性患者中3例获最佳缓解，3例成功桥接移植。对于维奈克拉治疗失败的患者，这一结果具有临床意义。
安全性：78例患者的Ⅰ期研究中，未观察到剂量限制性毒性，MTD未达，治疗窗口宽。因TEAE导致的治疗终止率仅1.3%，SAE发生率29.5%。初治AML 30天和60天死亡率均为0%（维奈克拉30天死亡率7%~13%）。
关于血液学毒性，需从AML治疗本质理解：AML为骨髓恶性疾病，治疗关键在于清除恶性原始细胞，血细胞下降程度反映肿瘤清除速度，而恢复速度更为关键。Mesutoclax的4级中性粒细胞减少中位持续时间10天，4级血小板减少为6天（维奈克拉分别为33天和21天），血液学恢复时间缩短约3倍。3级以上感染发生率仅27%（维奈克拉64%）。巩固治疗中G-CSF使用率约33%，唑类预防14.3%（维奈克拉研究分别为67%和96%），在支持治疗使用率更低的情况下实现了更低的感染率和零早期死亡，体现了Mesutoclax本身的安全性优势。初治AML患者第二周期缓解后，4级中性粒细胞减少31.4%，≥3级血小板减少11.4%（维奈克拉分别为70%和40%），仅2例需将28天方案缩短至21天，说明缓解后耐受性良好。
MDS队列30天、60天死亡率11.8%，高于AML。2例死亡分别因重症肺炎和消化道出血，均为70岁以上患者，其中消化道出血者合并慢性心衰急性发作。MDS人群本身更虚弱，样本量亦小，这些死亡更可能反映疾病严重程度而非药物毒性。
药物相互作用方面，使用唑类预防的患者未明显感受到毒性信号增加。正式PK药物相互作用数据仍在收集中，但初步看来Mesutoclax的DDI风险低于维奈克拉，无需更复杂的唑类联用剂量调整。
Mesutoclax应用前景值得期待，多线临床试验稳步推进
王华锋教授：结合本次Ⅰ期研究结果，我对Mesutoclax在髓系恶性肿瘤领域的应用前景保持谨慎乐观。横向对比现阶段多款在研新一代BCL-2抑制剂，Mesutoclax在CR率、MRD转阴率、安全性三大核心指标中均展现出获益优势，若Ⅲ期研究能够重复现有阳性结果，该药有望取代维奈克拉，成为不耐受强化疗老年AML一线新标准；在尚无获批BCL-2靶向药的高危MDS领域，该方案优异的早期疗效数据，具备改写现有治疗格局的潜力。
后续我们的研究规划分为多个方向：第一，启动头对头Ⅲ期注册临床试验，在初治不耐受强化疗AML中，直接对比Mesutoclax联合阿扎胞苷与维奈克拉联合阿扎胞苷的疗效，以CR、MRD阴性、OS作为关键研究终点；第二，开展对照研究，探索Mesutoclax联合阿扎胞苷用于适合标准化疗AML，对标传统7+3诱导方案；第三，推进高危MDS适应症的拓展，覆盖初治一线及去甲基化药物失败后的二线治疗；第四，开展联合用药探索，与FLT3抑制剂、IDH抑制剂、Menin抑制剂等靶向药联用，针对分子亚型个体化治疗；第五，设立TP53突变AML拓展队列，进一步夯实该难治亚型的用药数据。
虽然当前仅为Ⅰ期小样本临床数据，仍需大型随机对照试验验证长期获益，但现有疗效与安全性数据一致性良好。未来随着各项临床研究落地，Mesutoclax有望成为髓系肿瘤新一代优选靶向药物，为广大患者带来更安全高效的全新治疗选择。
排版编辑：Mathilda
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