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【前沿进展】通过机制分析与多区域定制策略提升NSCLC术前ctDNA检出率

2025年08月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MA06. Improving Care Judiciously

摘要号

MA06.04

英文标题

Improving Preoperative ctDNA Detection in NSCLC Through Mechanistic Profiling and Multiregion-Informed Customization

中文标题

通过机制分析与多区域定制策略提升NSCLC术前ctDNA检出率

讲者

Yue He

讲者机构

北京大学人民医院

背景

循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种关键的无创液体活检生物标志物，在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊断、疗效评估及预后判断中扮演着日益重要的角色。然而，其广泛的临床应用仍然面临着诸多技术层面的挑战与限制。已有研究证实，术前血液中若能检测到ctDNA的存在，往往与患者术后较差的生存结局显著相关。与此同时，当前全球范围内多项旨在利用ctDNA检测结果来指导非小细胞肺癌患者术后辅助治疗决策的大型随机对照临床试验（RCT）正在开展，这些研究进一步凸显了开发并应用具有更高检测灵敏度的方法，以准确识别那些真正需要强化治疗的患者群体的紧迫性。在此背景下，本研究将深入探索并阐释在一部分特定的非小细胞肺癌患者群体中，其术前血液样本为何未能检测到ctDNA（即“非释放”现象）背后潜在的生物学机制。

方法

本研究为一项前瞻性观察性研究，共纳入了73例经病理确诊的原发性非小细胞肺癌患者。所有患者均在手术前使用专门设计的、能有效防止背景游离DNA（cfDNA）污染的采血管采集外周血样本。在手术过程中，我们系统性获取了来自肿瘤不同区域的多份组织样本，并对其进行高深度的全外显子组测序（WES），以全面绘制每位患者的肿瘤突变图谱。基于此，我们自主研发并应用了VIGIL™超高灵敏度ctDNA检测平台。该平台的核心在于为每位患者定制包含多达150个高度个性化的体细胞突变追踪位点（涵盖单核苷酸变异SNV、小片段插入缺失indel以及融合基因），同时整合了21个与肺癌密切相关的核心驱动基因panel。经过严格验证，该平台的检测下限可低至0.002%的突变等位基因频率，确保了在极低丰度下检测ctDNA的能力。

结果

在患者基线特征分析中，我们发现术前血液中可检测到ctDNA的“释放组”（Shedder）患者中，男性比例相对更高，其肺部肿瘤在影像学上更多表现为实性结节，而非磨玻璃样结节。与既往文献报道一致，该组患者中非腺癌（如鳞状细胞癌等）的组织学类型占比也更高。在肿瘤免疫微环境方面，释放组呈现出显著的免疫活化状态，其特征表现为肿瘤内特异性富集了多种免疫细胞亚群，包括CD4+ T辅助细胞、具有独特抗肿瘤功能的γδ T细胞、CD8+记忆性T细胞以及具有抗肿瘤活性的M1型巨噬细胞。生存分析证实，术前存在ctDNA释放状态与患者术后更高的疾病复发风险显著相关。在驱动基因突变谱上，EGFR经典突变在“非释放组”（Nonshedder）中更为常见，而TP53突变则在释放组中占据主导地位；值得注意的是，这两类主要的驱动基因突变在释放组患者中呈现出明显的互斥分布模式。通过对肿瘤新抗原的回顾性生物信息学分析，我们发现释放组患者的肿瘤具有更高水平的“克隆性新抗原”（即存在于所有肿瘤细胞中的新抗原），而非释放组则更多见“亚克隆性新抗原”（仅存在于部分肿瘤细胞亚群中）。这一结果提示，由肿瘤主干克隆产生的、均一性高的新抗原，可能在促进肿瘤细胞向循环中释放DNA的过程中扮演了更强势的驱动角色。为了进一步提升检测的客观性与准确性，我们进一步对其中67个拥有超过100个有效追踪突变位点的患者进行了亚组分析。结果表明，与采用固定基因panel的“肿瘤知情”或“肿瘤未知”通用型检测策略相比，本研究采用的完全定制化、基于每位患者独特突变谱的“肿瘤知情”策略，能够显著提高早期（I期）病例的ctDNA检出率（达到40%）。当个性化追踪位点数量从既往研究常用的16个（如TRACERx研究，2017）或50个（如MEDAL研究，2023）提升至100个以上时，检测敏感性获得了近一倍的提升。这种性能的飞跃主要归功于两个关键优化：一是术中对肿瘤进行多区域采样，有效克服了肿瘤内异质性带来的“克隆假象”；二是追踪位点数量的极大丰富，使得检测能够更全面地覆盖患者肿瘤中存在的克隆性与亚克隆性突变，从而更不易遗漏信号。

结论

本研究通过技术创新与策略优化，显著改进了基于肿瘤突变图谱的个性化ctDNA检测方案。该方案有效降低了在“非释放组”患者中可能出现的假阴性结果风险，从而增强了将ctDNA作为临床可靠生物标志物用于预后分层和治疗指导的稳健性与可信度。尽管本研究的数据主要基于术前单时间点的血液样本分析，但这一经过验证的高灵敏度检测方案，在患者术后的长期、动态纵向监测中，同样展现出巨大的应用潜力，有望为肺癌的全程管理提供强有力的工具。责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY