BRAF V600E是甲状腺癌中发生率最高的驱动基因突变，对疾病进展、治疗应答及整体预后均具有重要影响，亦是当前精准靶向诊疗的核心靶点。为破解晚期甲状腺癌诊疗困境、传递精准治疗领域的前沿进展，【肿瘤资讯】特别策划“多学科共话甲状腺癌精准诊疗”专题圆桌访谈，邀请西安交通大学第一附属医院姚煜教授、高蕊教授，以及西安交通大学前沿科学技术研究院邵永平教授，结合丰富的临床经验与前沿研究数据，深度梳理BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼双靶治疗策略，从分子机制逻辑到重塑放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）诊疗格局的完整历程。
专家简介
专家介绍
主任医师 博士生导师
西安交通大学第一附属医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、肺癌、老年肿瘤防治专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科专委会副主任委员
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤心理学分会副主委
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
陕西省医学传播学会肺部肿瘤专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》、《Disease & Research》编委
《现代肿瘤医学》常务编委
《中国医学伦理学》青年编委
JCO中文编委
专家介绍
前沿科学技术研究院副院长
西安交通大学前沿科学技术研究院/第一附属医院教授、博导，前沿科学技术研究院副院长
陕西省中青年科技创新领军人才
担任中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
陕西省抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委
获陕西省自然科学奖一等奖，陕西省高等教育（研究生）教学成果奖特等奖，陕西省学位与研究生教育学会研究生教育成果奖特等奖
主要从事重大皮肤疾病机制与靶向治疗方向的研究
以通讯作者身份在包括Immunity，Nat Commun，Cancer Res，Cell Death & Differ，Oncogene，J Invest Dermatol等高水平专业杂志上发表SCI论文60多篇
专家介绍
西安交通大学第一附属医院核医学科副主任
中华医学会核医学分会青年委员、治疗学组委员
中国医师协会核医学医师分会青委副组长
CSCO核医学专委会常委兼秘书长
擅长领域/研究方向：核医学诊疗一体化应用
2005年获神经病学硕士学位
2013年获影像医学与核医学博士学位
2014年Johns Hopkins Medical Institutions访问学者
主持国家级及省部级课题6项，横向课题10余项，发表一作及通讯学术论文30余篇
多学科共话甲状腺癌精准诊疗
访谈视频
机制领航：双靶上下游双重阻断，
可有效延缓肿瘤耐药
姚煜教授：BRAF V600E突变可持续激活MAPK信号通路，是分化型甲状腺癌（DTC）重要的驱动机制。既往一项II期研究同时设置了达拉非尼单药组与达拉非尼联合曲美替尼组，结果显示联合组的无进展生存期（PFS）更具优势。从分子机制角度而言，为何BRAF抑制剂联合MEK抑制剂能够延缓耐药发生，进而延长疾病控制时长？
邵永平教授：临床数据表明，超过50%的DTC患者存在BRAF V600E位点突变。该突变会导致BRAF激酶持续活化，进而引发下游MAPK（MEK-ERK）信号通路异常激活，最终促使肿瘤细胞异常增殖。
在临床治疗初期，单用BRAF抑制剂虽然能够快速抑制BRAF激酶活性，使部分患者的肿瘤在短期内得到缓解，但多数患者在用药6-12个月会出现适应性或获得性耐药。机制研究证实，这种耐药主要源于两条路径：其一为反馈激活，即BRAF被抑制后，原本受负反馈调控的上游受体酪氨酸激酶（RTK）等信号通路重新激活，绕开BRAF继续向下游传导信号；其二为旁路激活，如出现CRAF代偿性二聚化或BRAF基因扩增，导致MAPK信号通路重新开放。
由此可见，单药治疗的局限性在于仅阻断通路中的单一节点，肿瘤细胞极易通过反馈或旁路机制重新激活MAPK通路。而达拉非尼（D）联合曲美替尼（T）的双靶联合方案，设计初衷是在上游RAF层级与下游MEK层级同时阻断。即便上游出现反馈激活，下游关键节点仍能被有效封锁。这种上下游双重阻断模式，可对MAPK通路实现更深度、更持久的抑制，最终在临床层面体现为耐药发生显著延缓、PFS延长及缓解率提升。
高蕊教授：这一分子机制已在临床数据中得到直观验证。Busaidy教授团队于2022年发表的一项多中心II期随机对照研究，共纳入53例BRAF V600E突变的RAIR-DTC患者，按1:1比例随机分为达拉非尼单药组（26例）与达拉非尼联合曲美替尼组（27例）。
临床结果显示，联合用药组中位PFS达15.1个月，单药组为10.7个月，联合方案使疾病进展时间延长近5个月；客观缓解率（ORR）方面，联合组达48%，亦优于单药组的42%。这提示在临床实践中，针对后线常合并多基因联合突变的患者，双靶联合方案能展现出更持久、更优异的疾病控制效果。
数据循证：全球多中心III期研究证实D+T方案破解MKI经治难题
姚煜教授：对于BRAF V600E阳性的RAIR-DTC患者，尤其是经血管内皮生长因子受体（VEGFR）多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MKI）治疗进展的患者，既往临床上始终缺乏明确的后线治疗方案。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的一项全球多中心III期注册研究为这一临床难题提供了关键答案。该研究在设计与关键疗效结果上有哪些亮点，为何值得我们高度关注？
高蕊教授：该研究聚焦于局部晚期或转移性、BRAF V600E突变阳性且经1-2线MKI（如仑伐替尼、索拉非尼等）治疗后进展的RAIR-DTC患者，是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床注册研究，主要研究终点为盲态独立中央审查（BIRC）评估的PFS。研究设计充分兼顾伦理要求，允许安慰剂组患者在确认疾病进展后交叉至双靶治疗组，既保障了研究的严谨性，也兼顾了受试者的后续治疗获益。
该研究对中国临床医生具有极高参考价值：中国DTC患者的BRAF突变率显著高于欧美人群，而该研究中亚裔患者占比极高，双靶组和安慰剂组分别达89.1%和78.8%；其中中国受试者共76例，占总人群近半数，是迄今为止中国患者入组规模最大的双靶方案治疗RAIR-DTC全球III期临床研究。
疗效结果显示，双靶方案实现了突破性治疗获益：
疾病控制与缩瘤能力显著：双靶组ORR达57.4%，安慰剂组仅3.8%，两组差异具有显著统计学意义；双靶组疾病控制率（DCR）高达88.1%，提示绝大多数受试者均可从该方案中获得疾病控制获益。
无进展生存期大幅延长：双靶组中位PFS达12.8个月，安慰剂组仅3.7个月（P<0.001），双靶方案使患者疾病进展或死亡风险显著降低62%。
姚煜教授：这一数据切实解答了临床亟待解决的后线诊疗问题——在仑伐替尼等MKI耐药进展后，双靶方案将中位疾病控制时间从不足4个月延长至1年以上。
更值得关注的是中国亚组数据：中国亚组患者的PFS风险比（HR）为0.27，意味着接受双靶治疗后，中国患者疾病进展或死亡风险降低73%，获益优于全球总体人群。此外，亚组分析显示，无论患者性别、年龄、既往是否使用仑伐替尼，或基线促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白（Tg）水平如何，PFS获益趋势均高度一致，证实该方案的疗效具有普适性，并非仅局限于少数特定人群。
安全可控：双靶联合方案无毒性叠加，机制赋能不良反应精准防控
姚煜教授：在延长PFS的基础上，临床关注的重点自然转向药物的长期耐受性。RAIR-DTC患者往往需要长期疾病管理，若药物毒性负担过重，将导致治疗难以持续。结合III期研究数据，双靶联合方案的总体安全性表现如何？
高蕊教授：这项III期临床研究的中位随访时间为17.4个月，双靶组中位治疗暴露时间达63.1周（超1年）。从总体安全性来看，未观察到新的安全信号，不良反应整体处于安全可控范围。
双靶联合方案的不良反应谱与传统VEGFR MKI存在显著差异：临床常用的多靶点激酶抑制剂因靶点涉及VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，易引发手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、慢性腹泻及乏力等不良反应，且此类反应常伴随整个治疗周期，严重影响患者治疗依从性；而达拉非尼联合曲美替尼双靶方案中，高血压、蛋白尿及手足皮肤反应等VEGFR相关毒性并非其特征性表现。
双靶组最常见的不良反应为发热，发生率约47.5%，且以1-2级轻中度发热为主，3级及以上重度发热发生率仅4.0%；其他常见不良事件包括贫血（44.6%）、尿路感染（31.7%）、高血糖、中性粒细胞减少及皮疹等，绝大多数亦为1-2级，经常规对症处理即可得到良好控制。
临床实践中，医生需提前对患者进行管理与科普教育，告知发热是预期的常见反应；一旦出现发热，通过对症退热、暂停用药或酌情减量等规范处理，通常可快速缓解。数据显示，双靶组因不良事件导致的总停药率仅7.9%，与治疗直接相关的停药率仅5.9%——在经多线治疗、身体机能相对较差的后线RAIR-DTC患者中，这一较低的停药率充分证实了该方案优异的长期耐受性。
姚煜教授：需补充的是，发热虽是D+T治疗中的常见不良反应，但并非治疗终止的指征。2025年公布的一项多癌种回顾性研究数据显示，严重/复杂发热组、标准发热组和无发热组的中位治疗时长分别为26个月、17个月和9个月，提示出现发热反应的患者，治疗持续时间显著长于无发热患者。因此，临床上早识别、早处理并规范化管理发热，对保障治疗连续性至关重要。
协同增效：从机制和临床预防看双靶耐受性
姚煜教授：许多临床医生提及BRAF抑制剂联合MEK抑制剂时，首要顾虑是两药联用是否会导致毒性简单叠加。从机制层面应如何解释双靶联合不等于毒性简单叠加？同时，针对发热等常见反应的预防，目前有哪些最新临床探索？
邵永平教授：传统多药联合方案中，毒性叠加往往是亟待解决的难题，但在D+T双靶方案中，两药联用反而能在特定维度减轻副作用，可通过两大机制解释：
其一，达拉非尼与曲美替尼精准作用于MAPK通路的上下游节点，核心目的是对这条异常激活的通路实现更彻底的抑制——这与同时抑制两条及以上不同通路的广谱多靶点方案设计存在本质区别，因此不会造成无关靶点毒性的无序叠加。
其二，这也是该方案最独特的一点：BRAF抑制剂在抑制携带V600E突变的肿瘤细胞时，会反常激活野生型BRAF细胞（如正常皮肤角质形成细胞）中的MAPK信号，可能导致皮肤细胞过度增殖，引发严重皮疹、皮肤角化增生甚至皮肤鳞状细胞癌；而联合下游MEK抑制剂后，可同步封锁下游信号传导，将野生型细胞的MAPK通路活性回调至正常生理水平。因此，两药联用不仅未加重皮肤毒性，反而显著降低了皮疹及继发性皮肤鳞癌的发生率，在机制上实现了减毒与安全性的协同。
高蕊教授：从临床实践角度出发，BRAF-MEK双靶联合疗法与传统的多激酶抑制剂（MKI，如阿帕替尼、仑伐替尼等）在不良反应谱上存在显著差异，这主要源于两者作用机制及靶点的不同。
对于传统的MKI，其作用机制主要是对VEGFR、FGFR等多个靶点进行打击。由于这些靶点广泛分布于手足皮肤的真皮层等组织，手足皮肤反应成为临床上最常见的不良反应，发生率可高达80%-90%。因此，在患者开始接受治疗时，临床上就必须将手足皮肤反应纳入预期不良反应管理并做好患者宣教。此外，MKI还易引起高血压、蛋白尿、腹泻和乏力等不良反应。在处理方案上，临床通常首选对症支持治疗；若对症处理后症状仍无法得到有效控制，则需考虑调整药物剂量或暂停用药，以确保患者对治疗的耐受性。鉴于MKI对相关靶点的持续抑制，这些不良反应存在的时间通常较长，需要临床进行长期的监测与规范化处理，这也对患者的依从性管理提出了较高的要求。
相比之下，达拉非尼联合曲美替尼双靶联合疗法的不良反应谱则完全不同。该疗法的主要不良反应表现为发热，发生概率约为47.5%。因此，双靶联合疗法的安全性管理重点与MKI完全不同，临床随访与宣教工作应侧重于发热症状的识别、不适感管理以及规范的降温处理指导。
由于RAIR-DTC患者需要接受长期的系统性治疗，这种毒性反应谱的差异在临床实践中具有重要的应用价值。针对不同药物的毒副反应特征进行精准的患者宣教，做到不良反应的早识别、规范化处理，可有效保障患者长期用药依从性，助力实现临床治疗目标与长期生存获益。
总结
本次研讨聚焦BRAF V600E突变放射性碘难治性分化型甲状腺癌精准诊疗，系统阐释了达拉非尼联合曲美替尼BRAF/MEK双靶方案的分子作用机制、循证疗效与安全管理优势。D+T方案在上下游通路双重阻断，可有效延缓耐药，在MKI经治后患者中可显著提升缓解率、延长生存，同时，D+T方案安全可控，无明显毒性叠加，长期耐受性良好。该方案补齐了放射性碘难治性分化型甲状腺癌后线治疗短板，也促使甲状腺癌诊疗模式向分子分型、基因精准驱动方向转变，凸显了临床尽早开展基因检测、实施个体化靶向治疗的重要意义。
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