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【前沿进展】新一代ALK抑制剂获得性耐药现状分析：治疗前后配对活检研究

2025年08月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MA02. New Treatment Strategies in Other Than EGFR-Positive Tumors

摘要号

MA02.01

英文标题

Contemporary Landscape of Acquired Resistance to Next-Generation ALK Inhibitors: Paired Pre-/Post-Treatment Biopsy Analysis

中文标题

新一代ALK抑制剂获得性耐药现状分析：治疗前后配对活检研究

讲者

Sarah Waliany, MD, MS

讲者机构

Massachusetts General Hospital Cancer Center

背景

新一代的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经逐渐取代了第一代（1G）TKI药物克唑替尼，成为ALK基因重排晚期肺癌患者的一线（1L）标准治疗方案。然而，目前尚缺乏针对那些未经克唑替尼治疗、直接使用新一代TKIs后出现获得性耐药（AR）机制的系统性研究数据。本研究报道了迄今为止规模最大的、基于ALK TKI治疗前后配对活检样本的分析结果，旨在深入探讨直接使用新一代TKIs患者的耐药机制特征。

方法

本项回顾性研究纳入了接受第二代（2G；包括阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼）和/或第三代（3G；洛拉替尼）ALK TKI治疗的患者群体。所有入组患者均提供了治疗前与治疗后的配对活检组织样本，并全部通过新一代测序（NGS）技术进行了全面评估。治疗前的活检标本均采集于开始使用目标TKI药物之前即刻。在统计分析上，我们采用McNemar精确检验来比较治疗前后特定基因改变频率的差异，同时运用卡方检验或Fisher精确检验来比较有无克唑替尼既往治疗史患者之间的各项指标差异。

结果

研究共纳入101例患者的152份配对活检标本。68例患者具有84份2G TKI治疗前后配对标本。在既往接受过克唑替尼治疗的患者中，61.5%（8例）的2G TKI治疗后活检标本检出获得性ALK耐药突变，而未接受过克唑替尼治疗者为33.8%（24例）（p=0.07）。2G TKI治疗后复发率≥5%的获得性基因改变包括：TP53（11.5%）、SETD2（11.1%）、SMARCA4（8.8%）、MET（7.1%；扩增4.8%，意义未明变异2.4%）、SMAD4（6.5%）、EGFR（6.0%；扩增1.2%，意义未明变异4.8%）、KEAP1（5.9%）、NOTCH2（5.6%）和CDKN2A/B（5.4%），有无克唑替尼治疗史患者的发生率相似（表）。在未接受过克唑替尼治疗的患者中，MET扩增在2G TKI治疗后的发生率较治疗前呈数值上升趋势（5.6% vs 1.4%，p=0.25）。23.8%（20例）的2G TKI治疗后标本未检出ALK或其他基因的获得性改变。60例患者具有68份洛拉替尼治疗前后配对标本。在既往接受过克唑替尼治疗的患者中，37.5%（12例）的洛拉替尼治疗后活检标本检出获得性ALK突变，而未接受过克唑替尼治疗者为13.9%（5例）（p=0.048）。洛拉替尼治疗后复发率≥5%的获得性基因改变包括：CDKN2A/B（15.2%）、TP53（13.4%）、MDM2（13.0%）、MET（11.8%；均为扩增）、EGFR（7.4%；扩增4.4%，意义未明变异2.9%）和NF1（6.5%）。在未接受过克唑替尼治疗的患者中，MET扩增在洛拉替尼治疗后的发生率显著高于治疗前（22.2% vs 2.8%，p=0.016）。33.8%（23例）的洛拉替尼治疗后标本未检出获得性基因改变。

结论

本研究结果表明，与先使用克唑替尼再序贯新一代TKI的治疗模式相比，一线直接使用新一代ALK TKIs与较低的获得性ALK突变率相关，这提示脱靶的获得性耐药机制可能发挥了更为重要的作用。其中，MET基因扩增被证实是一种常见的脱靶耐药机制，这一发现凸显了在TKI治疗后进行活检以指导后续ALK/MET双重抑制联合治疗策略的关键价值。此外，对于相当大比例的患者，即使采用NGS技术也未能明确其获得性耐药的具体机制，这强调了未来需要深入开展对非基因组耐药机制的深入研究，以更全面地理解和管理ALK阳性肺癌的耐药问题。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱