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【前沿进展】方文峰教授团队：基于大规模配对原发肺癌与转移灶解析转移器官趋向性的基因组演化

2025年08月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Oral

Session Title

OA03. Unravelling Tumor Evolution and Boosting Immunotherapy Efficacy

摘要号

OA03.02

英文标题

Deciphering Genomic Evolution of Metastatic Organotropism With Large-Scale Paired Primary Lung Cancers and Metastases

中文标题

基于大规模配对原发肺癌与转移灶解析转移器官趋向性的基因组演化

讲者

方文峰教授

讲者机构

中山市人民医院

背景

肺癌患者的死亡风险主要归因于肿瘤转移事件的发生，然而，临床医生对于不同转移部位的基因组层面的决定因素及其在转移过程中的动态演化规律，目前仍存在显著的认知局限与知识空白。

方法

为了深入、系统地探究这一关键科学问题，研究团队设计并实施了一项大规模的回顾性队列分析，系统性地收集并整合了来自217例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的共计538组高质量配对样本，这些样本全面覆盖了每位患者的原发肿瘤病灶以及与之对应的不同部位的转移病灶。根据转移发生的具体解剖位置，所有样本被细致划分为三个独立的亚组进行比较研究：脑转移组（BM，共计70例患者样本）、颅外远处转移组（ExM，涵盖56例患者样本）以及区域淋巴结转移组（LNM，包含195例患者样本）（具体分组情况详见图A所示）。此外，为了提供一个非转移状态的参照基准，本研究还从著名的TRACERx 421前瞻性研究队列中纳入了128例早期肺癌患者作为非转移对照组（标记为ES_P）。基于上述精心构建的样本资源库，研究团队运用先进的基因组学技术和生物信息学方法，对不同转移亚组的基因组驱动因素谱系、体细胞突变的积累时序与模式、以及肿瘤克隆在转移过程中的演化路径进行了全面、系统的比较分析和深入细致的探索。

结果

深入的基因组数据分析揭示了一系列重要的发现。从总体肿瘤突变负荷（TMB）的角度来看，脑转移组（BM）肿瘤组织中检测到的突变负荷显著高于颅外远处转移组（ExM）（统计显著性P=0.014）以及淋巴结转移组（LNM）（统计显著性P=0.0016），而ExM组与LNM组之间的突变负荷则未观察到具有统计学意义的差异。一个值得注意的关联现象是，在原发肿瘤病灶中，研究者同样观察到了与对应转移灶高度一致的突变负荷分布模式（如图B所示）。尽管分析显示，原发灶与其配对转移灶在诸如EGFR、KRAS等核心驱动基因的关键改变上保持了高度的一致性，但进一步的深入挖掘发现，PTPRD、FAT1、ARID1A和CDK12等一批驱动基因，在那些最终发生了脑转移的患者其原发肿瘤组织中，其突变频率显著高于早期未发生任何转移的患者原发灶，也高于仅发生颅外转移或淋巴结转移患者的原发灶（具体数据对比见图C）。更为关键的是，对这些基因的进化分析表明，它们在原发肿瘤阶段就已经显示出强烈的阳性选择信号（证据展示于图D），提示其功能改变可能赋予了肿瘤细胞早期适应和未来向脑部播散的潜能。一个尤为引人深思的意外发现是，在脑转移组肿瘤中，通过特异性杂合性缺失（LOH）事件，肿瘤细胞频繁地丢失了部分在肿瘤发生早期就已出现的驱动突变（详细机制见图E-F解析）。这一现象强烈暗示，在脑转移灶初始建立和定植的关键阶段，可能存在一种更为强烈和苛刻的纯化选择压力，旨在清除某些可能不利于在脑微环境中生存或增殖的遗传变异。此外，从肿瘤群体演化视角的分析表明，多克隆播种模式（即由多个遗传背景不同的肿瘤细胞亚群共同参与并成功建立转移灶）在淋巴结转移组（发生率为44.1%，86/195）和颅外转移组（发生率为37.5%，21/56）中相对常见，而在脑转移组中则非常罕见（发生率仅为20%，14/70），这一显著的频率差异从群体遗传学角度进一步强有力地支持了脑转移过程经历了更为严苛和挑剔的选择压力（相关统计结果可视化于图G-H）。

结论

总而言之，这项基于大样本配对分析的系统性研究清晰地阐明，肺癌向脑部转移与向颅外部位或区域淋巴结转移，遵循着截然不同的基因组演化轨迹与选择规律。研究以确凿的证据证实，驱动肿瘤细胞获得向脑部转移倾向性的关键分子决定因素，早在原发肿瘤阶段就已基本确立并完成选择，而主要并非在转移过程的后期新获得。此外，本研究通过整合分析，成功识别并汇总了一份具有潜在脑转移趋向性的候选驱动基因列表。这些重要的发现为肺癌这一高致死性并发症——脑转移的早期风险预测、分子分型以及未来开发针对性的预防或治疗干预策略，提供了极具价值的潜在分子靶点和坚实的理论依据。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽