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2026 ASCO TOP TALK：美国麻省总医院Xin Gao教授解读新型Nectin-4 ADC在晚期UC二线治疗的最新数据

06月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在晚期尿路上皮癌（UC）的治疗领域，以"EV+P"为代表的联合方案已确立了一线治疗的标准地位。然而，随着该方案在临床的广泛应用，一线治疗进展后的耐药机制探索及后续救治药物的开发变得愈发紧迫。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自美国麻省总医院的Xin Gao教授公布了EXCEED研究的初步结果。该研究聚焦于一种新型靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC）——LY4101174，在经治（包括EV治疗失败）晚期或转移性UC患者中的疗效与安全性。肿瘤资讯特邀该项研究主要研究者Xin Gao教授，就LY4101174的设计逻辑、安全性管理及未来治疗格局的演变进行了深度解读。

Xin Gao教授解析EXCEED研究，探寻新型Nectin-4 ADC的研发逻辑与安全性管理

Q1. Dr. Gao, given that over 90% of patients with urothelial carcinoma in the EXCEED study had previously received EV therapy, what do you consider the core design advantages of LY4101174 in overcoming EV resistance??
Q1. EXCEED研究中超过90%的尿路上皮癌患者既往接受过EV治疗，您认为LY4101174在克服EV耐药方面的核心设计优势是什么？

Dr. Gao：LY4101174是一款针对Nectin-4靶点的新型ADC。它在设计上采取了显著的差异化策略。首先，它使用了与EV完全不同的抗体，能够结合Nectin-4的不同外显子；其次，它采用了不同于EV的连接子；最关键的一点在于其搭载的载荷——Exatecan。

Exatecan是一种拓扑异构酶1抑制剂，其作用机制与EV所搭载的微管抑制剂（MMAE）截然不同。有证据表明，患者对EV产生的耐药往往并非源于靶点（如Nectin-4）的丢失，而是由于药物外排泵机制等导致的对载荷耐药。因此，通过更换全新的、具有强效临床前活性的化学载荷，LY4101174为EV治疗失败后的患者提供了一个极具吸引力的评估方向。在我们的临床试验中，这种完全不同的机制是其克服EV耐药的核心优势。

Q2. The EXCEED study showed that the dose and duration of LY4101174 treatment were primarily limited by grade ≥3 hematologic toxicities. In clinical practice, what are your recommendations for managing grade ≥3 neutropenia and for the prophylactic use of G-CSF?
Q2.EXCEED研究显示，LY4101174的给药剂量和疗程主要受到≥3级血液学毒性的限制。在临床实践中，您对于处理≥3级中性粒细胞减少症以及预防性使用G-CSF有何建议？

Dr. Gao：EXCEED研究显示，LY4101174表现出了明显的血液学毒性特征。在临床试验中，当我们观察到较高比例的≥3级中性粒细胞减少症、贫血及血小板减少症时，必须采取积极的管理措施。

对于中性粒细胞减少症，我的建议是：第一，预防性使用生长因子（如G-CSF），这在处理高发生率的血液学毒性时至关重要。第二，严密监测与患者宣教，告知患者感染的体征和症状，以便及时识别风险。第三，灵活调整剂量策略，包括及时的减量、给药中断或延迟，这是管理药物耐受性的核心手段。对于贫血，虽然我们会评估是否存在其他可干预的贫血原因，但在大多数情况下，这直接源于药物的骨髓抑制作用。因此，除了剂量调整和延迟给药外，在某些特定临床情境下，输血支持也是必要的辅助手段。

Q3. Based on the results of the EXCEED study, how do you view the potential role of LY4101174 in the future treatment landscape for advanced urothelial carcinoma? Would you consider moving it to earlier lines of therapy or exploring combination regimens?
Q3. 基于EXCEED研究的结果，您如何看待LY4101174在晚期尿路上皮癌治疗格局中的潜在价值？是否会考虑将其推进至更前线的治疗或探索联合治疗方案？

Dr. Gao：在EXCEED研究中，受到血液学毒性的限制，我们目前尚未能确定一个既能保证强效疗效又具备理想耐受性的最佳剂量。尽管如此，Nectin-4这一靶点在UC中的价值依然巨大。目前有多种新型Nectin-4 ADC正在临床开发中，我们可以预见，一旦药物在疗效与安全性之间达到理想平衡，其应用节点将会前移。

关于未来的布局，一方面可以考虑将表现优异的新型ADC推向一线治疗。例如，与EV+P方案竞争或补充，甚至是探索与维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗等方案的差异化组合。另一方面，三联疗法也是一个值得探索的方向。但必须强调的是，三联疗法会带来毒性叠加或协同增加的潜在风险。我们需要非常严密地监测患者，以确定在首轮治疗中加入更多药物是否真的能为患者带来最终的生存获益。

研究介绍

摘要号：4517
英文标题
Initial results from EXCEED, a phase 1 study of LY4101174, an antibody-drug conjugate targeting Nectin-4, in participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma.中文标题
EXCEED研究初步结果：靶向Nectin-4的抗体药物偶联物LY4101174在晚期或转移性尿路上皮癌患者中的1期研究
讲者
Xin Gao, MD（Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School)
背景
维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EV+P）是目前局部晚期/转移性尿路上皮癌（mUC）的一线标准治疗。然而，后续治疗选择有限，这一未满足的临床需求日益迫切。临床前数据表明，EV耐药可能由载荷介导，因此Nectin-4仍是替代疗法的可行靶点。LY4101174是一种新一代抗Nectin-4抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1抗体通过马来酰亚胺-β-葡萄糖醛酸-聚肌氨酸连接子与拓扑异构酶I抑制剂依沙替康偶联而成，药物抗体比均一为8。本文报告EXCEED研究（NCT06238479）1期剂量递增队列的初步临床数据。
方法
局部晚期/mUC或其他选定实体瘤成人患者符合条件。患者必须接受过现有标准治疗或不适合接受标准治疗，且ECOG PS为0-1。剂量递增采用贝叶斯最优区间设计。主要终点为LY4101174的安全性、药代动力学（PK）及按RECIST v1.1评估的抗肿瘤活性。
结果
截至2025年12月3日，143例患者（86例mUC，57例非UC肿瘤）接受了6个剂量水平（DL）的LY4101174治疗（0.8-3.2 mg/kg Q2W或2.4-4.0 mg/kg Q3W静脉给药）。中位年龄68岁（范围30-85），60%患者ECOG PS为1。既往治疗中位线数为4（范围1-10），92%的mUC患者既往接受过EV治疗（19% [15/79]因治疗相关毒性停用EV）。LY4101174和总抗体在剂量高达4.0 mg/kg时，以及依沙替康在剂量高达3.2 mg时，均表现出大致线性的剂量比例PK。在3.2 mg/kg Q2W剂量下，6例患者中有3例出现剂量限制性毒性（DLT）（中性粒细胞减少症[3级和4级]、发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症[均为3级]），因此将给药方案调整为3.2 mg/kg Q3W以继续递增剂量。Q3W剂量水平下最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为贫血（71%）、疲劳（55%）、恶心（49%）、中性粒细胞减少症（36%）、血小板减少症（31%）、腹泻（26%）、呕吐（25%）和食欲下降（23%）。最常见的≥3级TEAE为贫血（47%）、中性粒细胞减少症（29%）、血小板减少症（21%）、发热性中性粒细胞减少症和白细胞减少症（各10%）；4.0 mg/kg Q3W剂量水平需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。治疗相关不良事件（TRAE）导致24%的患者剂量降低，2%的患者停药。在66例接受2.4-4.0 mg/kg Q3W剂量治疗且可评估疗效的mUC患者中（92% [61/66]既往接受过EV治疗），客观缓解率（ORR）为18%（12/66），疾病控制率（DCR）为70%（46/66），其中部分缓解（PR）12例（8例已确认，4例持续缓解待确认），疾病稳定（SD）34例。中位随访时间为4.9个月（95% CI，1.4-未达到）。
结论
LY4101174在Q3W剂量水平下显示出临床活性，包括在EV经治的mUC患者中，表明Nectin-4仍是重要的治疗靶点。治疗剂量和持续时间主要受≥3级血液学毒性限制，需预防性使用G-CSF。

参考文献

2026 ASCO Abs4517

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

06月04日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

好好学习天天向上

06月04日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

在晚期尿路上皮癌（UC）的治疗领域，以"EV+P"为代表的联合方案已确立了一线治疗的标准地位。