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4天第4篇中国NEJM：吴一龙教授领衔，辅助靶向治疗RET融合NSCLC获成功

06月01日

来源：NEJM医学前沿

北京时间今晚8点，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表 LIBRETTO-432研究结果。这项由广东省人民医院吴一龙教授作为第一作者领衔完成的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验，将肺癌辅助靶向治疗版图进一步扩展至 RET 融合阳性非小细胞肺癌。这是 5月28日以来中国医生作为第一或通讯作者在NEJM发表的第4篇论著，也是吴一龙教授以第一或通讯作者身份发表的第5篇NEJM论著。

RET 融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）约占NSCLC的1%~2%，虽属少见分子亚型，却具有明确致癌驱动属性。既往塞普替尼已在晚期 RET 融合阳性NSCLC中显示显著疗效，但在根治性治疗后的早期患者中，能否通过辅助靶向治疗降低复发风险，长期缺乏随机3期试验证据。LIBRETTO-432研究结果显示，在主要分析人群即 Ⅱ 或 Ⅲ A期患者中，塞普替尼辅助治疗组2年无事件生存率为92%，安慰剂组为61%，疾病复发、进展或死亡风险降低83%；在 Ⅰ B至 Ⅲ A期总体人群中，获益同样一致。

这项研究不仅为 RET 融合阳性早期NSCLC辅助治疗提供了首个随机3期试验证据，它还与 EGFR 突变阳性NSCLC的ADAURA研究、 ALK 阳性NSCLC的ALINA研究等共同勾勒出早期肺癌辅助靶向治疗的新版图。从晚期精准治疗到早期复发预防，肺癌靶向治疗策略正在发生前移。吴一龙教授是这3篇在NEJM的3期研究论文的第一或通讯作者。

LIBRETTO-432也再次提示，早期NSCLC诊断时开展全面分子检测，已不再只是为复发后的治疗预留信息，而可能直接决定患者根治性治疗后的辅助治疗路径。

其他中国作者还包括：广东省人民医院杨学宁教授、西南交通大学附属医院杨懿副主任医师以及湖南省肿瘤医院邬麟教授等。

我们在此简介该项研究。

约30%~40%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时处于早期阶段，包括 Ⅰ B、 Ⅱ 或 Ⅲ A期。对于可切除或可接受根治性局部治疗的患者，标准治疗包括手术、放疗、辅助化疗以及近年来迅速发展的新辅助或围手术期免疫治疗。然而，即便接受这些治疗，仍有相当一部分患者最终复发，并可能死于转移性疾病。

这一问题在驱动基因阳性肺癌中尤为复杂。与无明确驱动基因突变的NSCLC不同， EGFR 、 ALK 、 RET 等致癌驱动突变基因阳性肿瘤往往对免疫治疗获益有限，而对相应靶向治疗高度敏感。因此，如何将晚期肺癌中已经成熟的精准治疗策略前移至术后或根治性治疗后，成为近年肺癌研究的核心方向之一。

ADAURA研究确立了奥希替尼在 EGFR 突变阳性早期NSCLC辅助治疗中的地位），ALINA研究则推动阿来替尼进入 ALK 阳性早期NSCLC辅助治疗领域，LIBRETTO-432正是在这一背景下开展，试图回答 RET 融合阳性早期NSCLC是否也应进入分子分型指导的辅助治疗时代。

RET 融合是NSCLC中的罕见但明确可靶向驱动事件，约见于1%~2%的NSCLC患者。塞普替尼是一种高选择性、强效且具有中枢神经系统穿透能力的RET抑制剂，已在晚期或转移性 RET 融合阳性NSCLC中显示较高缓解率和持久疾病控制，并已在多个国家获批用于 RET 驱动肿瘤治疗。此前LIBRETTO-001和LIBRETTO-431研究已经奠定其在晚期 RET 融合阳性NSCLC中的治疗价值；但在LIBRETTO-432之前，早期R ET 融合阳性NSCLC尚无获批的辅助靶向治疗。

LIBRETTO-432研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照3期试验，纳入18岁及以上、ECOG体能状态评分0或1、组织学确诊为 Ⅰ B、 Ⅱ 或IIIA期 RET 融合阳性NSCLC的患者。所有患者均已接受以治愈为目的的根治性局部区域治疗，包括手术或放疗；如适用，也可在随机分组前接受辅助系统抗癌治疗。患者按1:1随机分配接受塞普替尼或安慰剂，治疗最长持续3年，直至疾病复发、进展、不可接受毒性或其他方案规定的停药原因。安慰剂组患者在疾病复发或进展后可选择交叉接受塞普替尼治疗。

研究的主要终点为研究者评估的无事件生存期（EFS），主要分析人群为 Ⅱ 或 Ⅲ A期患者。次要终点包括总体人群即ⅠB 、 Ⅱ 或 Ⅲ A期患者中的研究者评估EFS，盲法独立中心评审评估的EFS，总生存期（OS）和安全性。

研究共在22个国家65个中心入组151例 Ⅰ B、 Ⅱ 或 Ⅲ A期 RET 融合阳性NSCLC患者，其中75例接受塞普替尼，76例接受安慰剂。主要分析人群包括109例 Ⅱ 或 Ⅲ A期患者。主要分析结果显示，在 Ⅱ 或 Ⅲ A期人群中，塞普替尼组2年EFS率为92%，安慰剂组为61%；疾病复发、进展或死亡风险降低83%（HR，0.17；95% CI，0.06~0.51；P<0.001）。塞普替尼组4例患者（7%）和安慰剂组19例患者（35%）出现疾病复发。从复发事件分布看，事件主要发生在 Ⅲ A期患者中，提示高分期患者仍是辅助治疗获益最值得关注的人群。

图1. EFS。

盲法独立中心评审结果与研究者评估一致，进一步增强了研究结论的稳健性。在主要分析人群中，盲法独立中心评审评估的2年EFS率为96%和71%，HR为0.13；在 Ⅰ B、 Ⅱ 或 Ⅲ A期总体人群中，研究者评估的2年EFS率为94%和70%，HR为0.16，盲法独立中心评审评估结果同样显示明显获益。换言之，无论是主要分析人群还是总体人群，无论由研究者评估还是独立中心评审，塞普替尼均显示一致的复发风险降低。

这一疗效幅度值得特别关注：在 ADAURA研究中，奥希替尼辅助治疗 EGFR 突变阳性NSCLC的2年无病生存率约为90%，复发或死亡风险HR为0.17；ALINA研究中，阿来替尼辅助治疗 ALK 阳性NSCLC的2年无病生存率约为94%，HR为0.24。LIBRETTO-432在 RET 融合阳性NSCLC中观察到的HR为0.17，与这些靶向辅助治疗研究的疗效相似。

OS数据目前尚不成熟。截至数据截止时，研究共报告3例死亡，全部发生在安慰剂组，且均归因于疾病进展。由于死亡事件数量很少，尚无法对OS进行成熟判断。与此同时，安慰剂组患者在复发或进展后允许交叉接受塞普替尼治疗，这一设计有助于保障患者获得有效治疗机会，但也可能使未来OS差异的解释更复杂。

LIBRETTO-432显示出与肺癌辅助靶向治疗中最显著数据相一致的效应量，学界可将其视为生物标志物驱动的辅助治疗版图继续扩展的重要证据。此外，针对致癌驱动事件在辅助治疗窗口进行干预，目的在于清除微小残留病灶、延缓或预防复发；该研究提示，对于 RET 驱动肺癌，个体化辅助治疗可能优于传统一刀切的辅助治疗模式。

安全性方面，塞普替尼组治疗期间3级或以上不良事件发生率为67%，安慰剂组为24%。塞普替尼组最常见高级别不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，发生率分别为17%和19%，多数可通过剂量调整进行管理。严重不良事件发生率为23%和13%，治疗期间未发生致死性不良事件。

该研究还将进一步推动早期NSCLC分子检测策略改变。过去，全面基因检测更多集中于晚期NSCLC，因为检测结果直接影响一线系统治疗选择。但随着 EGFR 、 ALK 和 RET 等靶向辅助治疗证据不断出现，早期NSCLC诊断时进行分子检测的临床必要性显著上升。作者明确指出，LIBRETTO-432结果强化了所有分期NSCLC在诊断时开展可靶向驱动基因全面检测的价值，以便指导治疗决策。

本项研究仍有一定局限性。首先， RET 融合阳性NSCLC本身罕见，约占NSCLC的1%~2%，因此研究样本量较小；在 LIBRETTO-432研究者，为入组151例患者，研究者筛查了数千例患者。其次，研究随访时间仍相对有限，塞普替尼组和安慰剂组中位随访分别为24个月和27个月，超过半数患者在数据截止时仍在接受研究治疗。更长随访将有助于评估OS、远处和中枢神经系统复发、 Ⅰ B期患者获益，以及3年治疗结束后的复发模式。

从中国肺癌研究发展的角度看，LIBRETTO-432具有特殊意义。吴一龙教授此前已作为ADAURA研究和ALINA研究的主要作者，持续参与并推动早期肺癌辅助靶向治疗证据体系建设。如今，LIBRETTO-432再次由中国专家领衔发表于NEJM，意味着中国肺癌研究者不仅在晚期精准治疗领域持续贡献，也正在早期、可治愈阶段肺癌治疗模式转变中发挥关键作用。

总体而言，LIBRETTO-432研究证明，在接受根治性治疗后的 Ⅱ 或 Ⅲ A期 RET 融合阳性NSCLC患者中，辅助塞普替尼较安慰剂显著延长EFS，复发、进展或死亡风险降低83%；在 Ⅰ B至 Ⅲ A期总体人群中，获益同样一致。虽然OS尚未成熟，长期随访和辅助治疗最佳持续时间仍需进一步明确，但该研究已经为 RET 融合阳性早期NSCLC辅助治疗提供了首个随机3期证据。它不仅可能改变这一罕见分子亚型患者的术后治疗策略，也再次表明：肺癌精准治疗正在从晚期疾病不断前移至早期、可治愈阶段。

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06月02日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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