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ASCO 2026 | 新型大环、非共价、突变选择性OMNI-EGFR抑制剂BH-30643在EGFRm NSCLC中的首次人体试验

05月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Rapid Oral Abstract Session

Session Title

Developmental Therapeutics—Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology

摘要号

3014

英文标题

First-in-human trial of BH-30643, a novel macrocyclic, non-covalent, mutant-selective OMNI-EGFR inhibitor, in EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC.

中文标题

BH-30643（一种新型大环、非共价、突变选择性OMNI-EGFR抑制剂）在EGFR突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）中的首次人体试验

讲者

Xiuning Le,MD,PhD

讲者机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

背景

大环类新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已显著改善了ALK和ROS1阳性NSCLC患者的预后；同样需要这种创新设计的药物来改善EGFR突变NSCLC患者的预后。BH-30643采用一种新型的、突变选择性大环结构设计，旨在对驱动性EGFR突变具有超强效力，同时基本不影响野生型（WT）EGFR，并对C797S（无论是否伴有T790M）耐药突变具有独特的抗性。本文报告来自SOLARA试验（NCT06706076）的新兴首次人体剂量递增数据。

方法

1期剂量递增采用BOIN设计，并在潜在有效剂量水平进行回填。扩展队列针对目标人群。患者为经当地检测（组织或血浆）发现EGFR和/或HER2突变的晚期NSCLC。要求有可测量病灶；允许存在无症状、未经治疗的脑转移（BM）。研究目标包括安全性、药代动力学（PK）和RECIST缓解率（ORR）。在基线和治疗期间进行血浆二代测序（NGS）。

结果

截至2026年1月5日，72例患者入组剂量递增和回填队列，涉及每日总剂量20mg至160mg的7个剂量水平，中位年龄62岁，44%为亚洲人，65%有脑转移病史，中位既往治疗线数为3线（范围1-12）。EGFR突变包括经典突变（38例）、外显子20插入突变（14例）及其他/非典型突变（18例）或HER2突变（2例）。在40mg BID及以上剂量水平，血浆暴露量达到目标EC90的10倍以上，并超过大多数当代EGFR TKIs的暴露水平。常见的治疗相关不良事件（TRAE，发生率>10%）与WT EGFR相关，包括腹泻（38%）、皮疹（28%）、疲劳（15%）、口腔炎（13%），且主要为1级。26例患者（36%）观察到胆红素升高，与脱靶抑制UGT1A1相关（类似吉尔伯特综合征）。15例患者（18%）出现3级TRAE，最常见的是胆红素升高（8/15）；剂量限制性毒性（DLT）包括胆红素升高和黏膜炎，发生在剂量≥60mg BID时。未观察到肺炎。在不同EGFR突变亚组（包括中枢神经系统转移患者）中均观察到缓解。包括扩展队列患者在内，28例患者在最近一次有效分子检测中发现C797S突变（其中6例同时存在MET+或KRAS+），其中23例仍在接受治疗。在17例有治疗中扫描评估的患者中，10例（59%）观察到部分缓解（已确认或持续缓解）；无论是否伴有T790M，ORR具有可比性（伴有T790M为50%，不伴有为66%）。在基线ctDNA中检测到C797S突变的9例患者中（其中3例伴有T790M），7例患者的C797S变异等位基因频率（VAF）在治疗中降低>99%。

结论

基于新型大环骨架，BH-30643是首个在单药治疗中证明对伴有或不伴有T790M的C797S突变展示临床缓解的TKI。高血浆暴露量结合超强效力、中枢神经系统活性以及良好的安全性，为实现深度和持久的EGFR抑制提供了潜力。回填和扩展队列的入组正在进行中，以更好地评估该药在TKI初治和耐药患者中的活性。

05月27日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

高血浆暴露量结合超强效力、中枢神经系统活性以及良好的安全性