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前腺纪实 | 从循证医学到个体化决策：mHSPC临床治疗策略的深度考量与实践演进

05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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在泌尿生殖系统肿瘤领域，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局在过去经历了巨大的变化。从最初单纯的雄激素剥夺治疗（ADT），到多西他赛化疗的加入，再到新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的全面崛起，临床医生的“武器库”已得到极大充实。然而，随着治疗选择的增多，如何在保障患者生存获益的同时，平衡治疗毒性、合并症管理以及患者的生活质量，成为临床实践中的核心挑战。mHSPC患者群体普遍具有高龄、多病共存及合并用药复杂的特征，这要求我们在制定治疗策略时，必须从诊疗共识出发，回归临床实践的真实诉求。为了深入探讨mHSPC系统治疗的疗效与安全性考量，肿瘤资讯特别邀请谢燚教授、朱晓东教授、张洪宪教授、杨潇教授结合最新的循证医学证据，分享关于mHSPC治疗策略的学术见解。

诊疗格局的演进：从强化治疗共识走向个体化临床实践

目前的临床共识已经明确，无论患者的疾病负荷如何、转移发生的时间早晚，联合ARPI的强化治疗已成为mHSPC的标准治疗（SOC）。多项国际多中心、大规模III期临床试验，均一致证实了在ADT基础上联合ARPI能够显著改善患者的影像学无进展生存期（rPFS）及总生存期（OS）^1-5。

在这一标准之上，针对部分高瘤负荷或具有不良预后特征的患者，三联疗法（ADT+ARPI+多西他赛）展现出了更强的生存获益。ARASENS研究数据显示，在化疗基础上加入ARPI，能够进一步降低患者的死亡风险，并显著延迟至疾病进展及至疼痛进展的时间。尤其值得关注的是，ARASENS研究证实，达罗他胺联合ADT及多西他赛，在不显著增加化疗毒性的前提下，实现了全瘤负荷人群的显著获益⁴。

尽管强化治疗的效果显著，但临床实践中仍存在约40%的患者在治疗1年内未能达到PSA不可测水平（PSA <0.2 ng/ml），这部分患者往往面临更高的疾病进展风险。因此，识别哪些患者能从更早期的化疗或更强效的联合方案中获益显得尤为重要。目前的生物标志物研究提示，PTEN缺失或Decipher基因评分高风险的患者，对多西他赛展现出更高的敏感性⁶。这类基于肿瘤生物学特性的分层诊断，正在指导我们从“全人群强化”向“精准强化”转变，确保在最合适的时机为患者提供最具强度的干预。

疗效考量的深度维度：生存获益与替代终点的临床意义

在评估不同ARPI方案的疗效时，临床医生往往面临由于缺乏头对头研究而难以直接比较的困境。回顾mHSPC治疗历程，各研究的设计初衷、入组人群特征（如是否允许既往化疗、高低瘤负荷占比）以及基线PSA水平存在显著差异。例如，ARANOTE研究中入组的患者基线中位PSA水平较其他同类型研究较高，且高瘤负荷患者占比更高，这反映了不同研究之间患者疾病状态的异质性^1,3,5。

通过网络Meta分析（NMA）及替代终点的观察，我们可以获得更全面的疗效视角。rPFS作为mHSPC研究中常用的主要终点，已被证实与患者的长效OS具有高度相关性。在ARANOTE研究中，达罗他胺联合ADT展现出了优异的rPFS获益，HR值达0.54，且在至mCRPC时间、至PSA进展时间等多个次要终点上均观察到了积极趋势⁵。

此外，PSA不可测（≤0.2 ng/ml）已成为公认的强预后因素。真实世界IRONMAN登记研究显示，治疗12个月时PSA未能达标的患者，其死亡风险较达标者升高约5倍7。在现有的ARPI二联疗法研究中，大部分患者在接受ARPI治疗后均能实现PSA不可测。值得注意的是，达罗他胺在不同基线PSA水平的亚组中，均展现出比安慰剂更高的PSA缓解率。这种快速且深度的PSA缓解，不仅是临床结局改善的替代指标，更是增强患者治疗信心、提升生活质量的重要心理支持。

安全性与耐受性：前列腺癌患者管理中的核心权衡

对于mHSPC患者而言，生存时间的延长并非唯一目标，治疗过程中的耐受性直接关系到患者的长期依从性及生活质量。mHSPC患者的平均确诊年龄约为66岁，且大多数患者伴有心血管疾病、糖尿病或肾功能异常等合并症^8,9。在这种背景下，治疗药物的安全性以及药物相互作用（DDI）风险，往往成为决定方案选择的重要因素。

在不同ARPI的安全性对比中，我们观察到某些特定的不良事件（AE）在各药物间表现不一。例如，疲乏、高血压、皮疹、跌倒及骨折是ARPI类药物共同关注的AE。然而，由于药物分子结构及其跨越血脑屏障能力的差异，不同药物在神经系统及耐受性方面的表现有所区别。ARASENS和ARANOTE等研究显示，达罗他胺在治疗期间的不良事件发生率与安慰剂组相近，且因治疗相关不良事件导致的停药率处于较低水平^4,5。

对于高龄患者，多药联用带来的DDI风险是临床管理中的隐形“杀手”。很多前列腺癌患者需要同时服用抗凝药、降压药、降糖药或他汀类药物，而许多ARPI是细胞色素P450酶的诱导剂或抑制剂，极易引发药物间的不良相互作用。根据相关药理学研究数据，达罗他胺的主要药物相互作用数量显著少于其他二代ARPI。这种较低的DDI风险，意味着临床医生在面对需要多病共治的复杂老年患者时，能够拥有更大的处方灵活性和更高的用药安全性，减少因药物冲突导致的非预期不良反应。

总结

综上所述，mHSPC的治疗已全面进入“强化治疗”时代，ADT联合新型ARPI的二联疗法，以及针对高危人群的ADT+ARPI+多西他赛三联疗法，共同构成了当前的诊疗基石。在追求极致疗效、关注rPFS和OS获益的同时，我们绝不能忽视患者的个体化特征。

临床决策应当是一个权衡获益与风险的动态过程：对于高瘤负荷或具有不良生物学特性的患者，应果断采取更强效的干预手段以控制疾病进展；而对于高龄、合并症多、用药背景复杂的患者，则需优先选择耐受性良好、DDI风险低、安全性特征更优的治疗方案。达罗他胺等新型ARPI在临床研究中展现出的均衡表现——既有显著的rPFS获益和深度PSA缓解，又具备堪比安慰剂的安全性及更少的药物相互作用，为mHSPC的全程管理提供了高效且安心的选择。未来，随着更多精准医学证据的积累，我们期待通过多维度的临床评估，为每一位患者打造真正契合其生命状态的最优治疗路径。

参考文献

1. Fizazi K, et al. N Engl J Med 2017 27;377:352-60.
2. Chi KN, et al. J Clin Oncol 2021;39:2294-303.
3. Armstrong A, et al. J Clin Oncol 2019;37:2974-86.
4. MR, et al. N Engl J Med 2022;386:1132-42.
5. Saad F, et al. J Clin Oncol 2024;42:4271-81.
6. Grist E, et al. Cell 2025;188:5717-34.
7. Ong M, et al. J Clin Oncol 43;(Suppl. 16; abstract 5002), presented at ASCO, 30 May - 2 June 2025, Chicago, IL, USA.
8. Rawla P. World J Oncol 2019;10:63-89.
9. Boyle HJ, et al. Eur J Cancer 2019;116-36.

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