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Kohei Shitara教授：Claudin 18.2靶向治疗的生物学基础、临床验证与未来挑战

05月17日

整理：肿瘤资讯

在2026美国癌症研究协会（AACR）年会上，日本国立癌症研究中心东医院的Kohei Shitara教授以“Claudin-Targeted Therapies: From Tight Junction Biology to Next-Generation Precision Oncology（Claudin靶向治疗：从紧密连接生物学到下一代精准肿瘤学）”为题发表演讲。Shitara教授从紧密连接蛋白的基础生物学出发，系统阐释了Claudin 18.2作为非癌基因依赖靶点的独特可靶向性机制，回顾了佐妥昔单抗（zolbetuximab）从早期探索到全球III期研究获批的临床验证历程，深入分析了该靶点在不同瘤种间疗效差异的生物学根源，并展望了Claudin靶向治疗超越单一表达筛选、走向基于肿瘤结构脆弱性的新一代精准肿瘤学的前景。

打破传统靶点依赖：Claudin 18.2为何可被靶向？

Shitara教授首先指出，当前精准肿瘤学的主要靶标为癌基因驱动因子（如EGFR突变、ALK融合、BRAF V600E突变、KRAS突变及HER2扩增等），肿瘤依赖这些靶点生存和增殖，抑制后可获得显著缩瘤效果。

然而，Claudin 18.2等非癌基因靶点（还包括CEACAM5等）与上述传统靶点截然不同：它对肿瘤细胞增殖并非必需，肿瘤也不依赖于它。它之所以可被靶向，是因为肿瘤的谱系特征和组织结构改变使其暴露于细胞表面。这代表了一种概念性转变——从靶向“癌基因成瘾/依赖”（oncogenic addiction）转向靶向肿瘤的“结构脆弱性”（architectural vulnerability）。值得强调的是，这种靶点暴露并不等同于基因扩增导致的过表达，而是肿瘤极性丧失后的空间重分布所导致的可及性。

从正常胃上皮到胃癌：Claudin 18.2如何从紧密连接“隐藏”走向表面“暴露”

Claudin蛋白家族是紧密连接的核心组成部分，具有屏障功能并调节细胞旁通透性。迄今已鉴定出20余种家族成员，各具独特的屏障功能和组织分布。Claudin 18有两种亚型：18.1表达于肺，18.2限制性表达于胃。两者仅在第一细胞外环差异7个氨基酸，但这一微小差异足以使抗体药物实现选择性靶向而不发生交叉反应。

Claudin 18.2在正常胃上皮中位于紧密连接复合体的顶端侧，隐藏于循环抗体不可及的位置；其功能为形成耐酸的紧密连接链并维持组织完整性，敲除小鼠模型出现严重酸损伤和胃炎。在恶性转化过程中，紧密连接被破坏、上皮极性丧失，Claudin 18.2随之暴露于肿瘤细胞表面，成为抗体介导治疗的可及靶标。胃癌中Claudin 18.2表达呈U形分布：约30%的肿瘤表达缺失，约30%呈低水平异质性表达，其余约40%呈高且均匀表达。在SPOTLIGHT和GLOW研究的筛选数据中，以≥75%肿瘤细胞中呈现中等至强膜染色（IHC 2+/3+）为阈值，约38%的患者为Claudin 18.2阳性。Claudin 18.2可在弥漫型、肠型等各临床亚型以及各分子亚组中检出，提示其定义的是基于谱系的表型而非基于分子改变的表型。

表达的时空异质性：Claudin靶向治疗的时机与序贯策略

Shitara教授详细讨论了Claudin 18.2表达的空间和时间异质性。

在空间层面，原发肿瘤与区域淋巴结转移之间的一致性相对较高（128例配对病例中一致率达86%），但有报道显示腹膜转移灶中Claudin表达趋于降低，尤其在低分化类型中更为明显，可能与上皮间质转化（EMT）等机制有关。

在时间层面，多项研究一致显示约40%的患者在接受常规细胞毒化疗后出现Claudin表达降低，而Claudin表达的获得性增高则属罕见事件。这种谱系转换现象提示需要考虑Claudin靶向治疗的合适使用时机和序贯策略。

佐妥昔单抗的作用机制与临床验证：SPOTLIGHT与GLOW确证显著生存获益

佐妥昔单抗（zolbetuximab）是首个针对Claudin 18.2的嵌合IgG1单克隆抗体，由于Claudin并非癌基因驱动因子，其信号阻断活性极小，主要通过强效ADCC和CDC反应发挥抗肿瘤作用。

在随机II期FAST研究中，佐妥昔单抗联合化疗在≥70%肿瘤细胞阳性人群中显示PFS和OS获益（PFS HR 0.44；OS HR 0.55）。两项全球III期随机对照研究（SPOTLIGHT和GLOW）进一步证实了佐妥昔单抗联合化疗的显著生存获益，推动该联合方案在多个国家获得监管批准上市。不良反应（AE）方面，恶心、呕吐和上腹痛常见（尤其在首次给药时），内镜下可见黏膜红斑、白色渗出和水肿等胃炎表现。尽管这些AE大多数为一过性且不导致停药，但在临床实践中仍需调整输注速度和加强止吐预处理。

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在胰腺癌中的随机II期CLEAM研究显示，尽管28%的患者以相同标准被判定为Claudin阳性，佐妥昔单抗联合化疗未能改善主要终点OS。Shitara教授分析指出，胃癌中Claudin 18.2为谱系保留性表达（native retention）、主要定位于细胞膜、免疫微环境相对许可；而胰腺癌中为异位表达（ectopic expression），常伴随KRAS突变导致的胞浆表达，肿瘤微环境呈免疫抑制状态。因此，同一靶点在不同生物学背景下，单纯表达阳性可能不足以预测疗效，亚细胞定位、免疫微环境和肿瘤结构等因素均可能影响治疗应答。

更多联合方案的临床探索与未来生物标志物驱动的分层策略

转化研究对治疗前后肿瘤样本的RNA-seq分析显示，佐妥昔单抗治疗后Fc-γ受体阳性细胞（NK细胞、巨噬细胞）浸润增加，趋化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）表达增强，CD8+ T细胞浸润增加。此外，临床前研究显示佐妥昔单抗可诱导抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），且该活性不受糖皮质激素使用的影响。SPOTLIGHT III期研究的探索性分析显示，使用激素预处理的患者相较不使用激素的患者OS获益更大（HR 0.674 vs HR 0.940），耐受性更好。基于佐妥昔单抗重塑肿瘤免疫微环境的转化证据以及体内联合研究中三联方案（佐妥昔单抗+化疗+免疫检查点抑制剂）优于两联方案的结果，其团队开展了II期研究，结果显示三联方案在Claudin 18.2高表达且PD-L1 CPS≥1的患者中具有令人鼓舞的PFS和缓解率，目前III期研究正在进行。

结语

Shitara教授最后展望了Claudin靶向治疗的未来方向。目前已有超过30种Claudin靶向药物进入临床试验，涵盖ADC、双特异性抗体、CAR-T等多种模式。他强调，选择合适的Claudin靶向治疗模式不应仅基于靶标表达水平，还需综合考量肿瘤结构特征、免疫微环境等因素。未来的生物标志物分析应超越传统免疫组化，纳入空间转录组、质谱免疫组化等新型技术，以实现真正的精准患者分层。此外，Claudin 6在正常成人组织中不表达，在卵巢癌、睾丸癌和胃肠道肿瘤中均有表达，多种靶向药物已进入早期临床研究阶段，且由于不依赖肿瘤结构暴露机制，其靶向胃肠道的毒性风险可能更低。

Shitara教授总结指出，Claudin 18.2是一个具有谱系限制性的独特靶点。其可成药性并非源于肿瘤细胞中的蛋白过表达，而是源于肿瘤组织中紧密连接破坏和细胞极性丧失所导致的结构改变——这种结构改变使Claudin 18.2表位在肿瘤中的暴露程度远高于正常组织（暴露≠过表达）。理解这一“肿瘤结构脆弱性”（architectural vulnerability）的概念，有望超越传统以表达量驱动的靶点选择逻辑，开启精准肿瘤学的全新范畴。