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Jeanne Tie教授：ctDNA MRD指导结直肠癌辅助治疗——从预后标志物迈向临床决策工具

05月16日

整理：肿瘤资讯

在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，澳大利亚Peter MacCallum癌症中心及Walter&Eliza Hall研究所的Jeanne Tie教授以“MRD-directed Treatment Strategies in Colorectal Cancer（MRD指导的结直肠癌治疗策略）”为题发表演讲。Tie教授系统回顾了循环肿瘤DNA（ctDNA）分子残留病灶（MRD）检测从预后分层工具向临床治疗决策工具转化的关键证据，深入阐述了其团队主导的DYNAMIC系列前瞻性随机对照试验（RCT）的最新结果，并就MRD如何重塑肠癌辅助治疗临床试验设计以及未来作为研究终点的可能路径进行了前瞻性分析。该演讲涵盖了当前结直肠癌辅助治疗领域最核心的未满足需求与前沿探索方向，对推动精准辅助治疗决策具有重要参考价值。

肿瘤负荷决定治愈可能：当前肠癌辅助治疗面临三大核心挑战

Jeanne Tie教授首先指出，实体瘤和结直肠癌的治愈从根本上取决于肿瘤负荷。来自上世纪90年代至2004年的肠癌辅助治疗经典研究数据表明，约30%存在微转移的患者可被全身化疗治愈，而当肿瘤负荷升高至影像学可检测水平时，治愈率几乎降至零。这一现象并非结直肠癌所独有，在其他实体瘤、血液肿瘤以及免疫治疗和CAR-T细胞治疗中均可观察到类似规律。

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自奥沙利铂双药化疗成为标准治疗方案以来的20余年间，已有8项阴性III期临床试验未能在FOLFOX或CAPOX基础上取得突破，提示当前肠癌辅助治疗面临三大核心挑战：第一，患者选择不够精准——大多数接受辅助治疗的患者实际上并无残留病灶，潜在疗效信号被稀释；第二，缺乏实时疗效评估标志物，需要长年随访才能获得临床疗效数据；第三，现有试验范式效率低下，难以跟上快速发展的治疗手段。

MRD富集策略大幅提高治疗精准性与试验效率

传统基于病理分期的辅助化疗策略意味着治疗100例II期结肠癌患者，仅约4例真正获益，而96例患者承受了不必要的化疗毒性。若采用ctDNA MRD指导的辅助治疗策略，可从100例患者中识别出约15例真正存在残留病灶的患者并予以治疗，同样治愈4例患者，使85例患者免于过度治疗。

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在试验设计层面，未经筛选的全人群肠癌辅助治疗试验中，无复发生存率（RFS）的绝对获益通常仅约5%，需要超过2000例的样本量；而将试验人群富集为MRD阳性患者后，效应量可增至20%，样本量需求随之降低约15倍，至150例左右，显著提升试验效率。SWOG 80702研究的事后分析提供了证据：该研究纳入约2500例患者检验塞来昔布联合FOLFOX辅助治疗的疗效，总体结果为阴性；但当按术后ctDNA状态分层后，仅ctDNA阳性患者从塞来昔布中获益，而ctDNA阴性患者无额外获益，表明全人群试验可能掩盖了特定人群中的真实治疗效果。

DYNAMIC研究：确立ctDNA指导II期结肠癌安全降阶治疗的首个前瞻性证据

DYNAMIC研究是采用ctDNA指导策略设计的前瞻性RCT，纳入455例II期结肠癌患者，来自澳大利亚23个中心，随机分配至ctDNA指导治疗组或标准治疗组。ctDNA指导治疗组中，术后第4周或第7周任一时间点检测阳性者接受辅助化疗，两个时间点均阴性者予以观察。

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结果显示，ctDNA指导治疗组的辅助化疗使用率从标准治疗组的28%显著降至15%，同时具有成本节约效益。尽管化疗药物使用比例减半，两组的5年RFS率几乎相同，分别为88.3%和87.2%（HR 1.01），达到预设的非劣效标准。进一步分析显示，ctDNA阴性患者即使仅观察，其5年总生存（OS）率仍达95%；而ctDNA阳性患者尽管接受了辅助化疗，OS率为85.6%。

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值得关注的是，ctDNA阳性患者可按分子负荷（肿瘤来源突变分子数/mL）进一步分层——分子负荷高于中位数（>0.38）者预后显著差于低分子负荷者，提示ctDNA阳性人群存在异质性，分子负荷可能有助于指导治疗强度的个体化选择。

DYNAMIC-III在III期结肠癌中的探索：降阶治疗接近非劣效，升阶治疗未显优效

DYNAMIC-III研究将ctDNA指导策略拓展至III期结肠癌，纳入1002例患者，来自澳大利亚、新西兰和加拿大66家医院，随机分配至ctDNA指导治疗组与标准治疗组。约73%的患者ctDNA阴性，27%为阳性，两组间分布均衡。

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在ctDNA阴性降阶队列中，奥沙利铂使用率从88.6%降至34.8%，高级别毒性和治疗相关住院率相应降低；3年RFS率分别为标准治疗组88.1%和ctDNA指导组85.3%，绝对差异-2.8%，其置信区间下限-8%略微超出预设的-7.5%非劣效界值。Tie教授坦言这并非理想结果，但强调这反映了早期检测技术敏感度的局限性以及研究中系列采样的不足。

对DYNAMIC研究治疗结束时样本的回顾性分析显示，早期靶向panel仅追踪到平均3个变异，敏感度为57.1%；而采用全外显子组测序引导的个性化检测追踪到平均29个变异，敏感度提升至85.5%。

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在ctDNA阳性升阶队列中，ctDNA指导治疗组约半数患者接受了FOLFOXIRI方案，半数接受6个月双药化疗，而标准治疗组仅半数接受6个月双药且无人接受FOLFOXIRI。然而尽管如此积极的化疗升阶治疗，两组的2年RFS率未见显著差异（60.8% vs 51.1，HR 1.16）。

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利用全基因组测序追踪多达96个变异的ctDNA清除分析显示，60%的患者在治疗结束时实现清除，40%存在持续阳性；持续MRD阳性者3年RFS率仅14%，而清除者为79%。这些数据共同表明，单纯细胞毒药物强化治疗可能不足以改善ctDNA阳性肠癌（尤其是高肿瘤负荷者）的不良预后，需要探索不同作用机制的治疗手段。

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ctDNA清除作为终点：借鉴骨髓瘤路径推动实体瘤药物加速审批

Tie教授最后将视野转向ctDNA作为研究终点的前景。骨髓瘤领域已通过系统化路径成功获得FDA支持，将MRD阴性作为加速药物审批的终点，其关键要素包括：标准化终点定义、经分析验证的稳健检测方法、基于20项III期随机研究逾12000例患者的试验水平荟萃分析证实治疗对MRD的影响与PFS相关，以及明确的监管审批路径。

对于实体瘤领域，Tie教授认为需要建立明确的分子终点（可能为持久ctDNA清除）、适合目的的标准化检测、证明ctDNA不仅具有预后价值还对药物具有响应性，以及多项随机试验数据的试验水平验证（DFS、OS）。

2024年11月，美国FDA发布了关于ctDNA用于实体瘤药物开发的行业指导草案，明确了ctDNA MRD的三重潜在角色：作为生物标志物富集临床试验入组人群、作为早期阶段试验中药物活性的应答评估指标、以及作为临床试验的早期替代终点（尚未验证，建议进行多时间点定量ctDNA分析并开展具有长期随访数据的前瞻性随机试验）。目前全球范围内已有多项MRD指导的结直肠癌治疗临床试验正在进行，ACCENT-CIRCULATE和REVERSING Early Recurrence两大国际协作平台正致力于汇集这些数据以最终验证ctDNA作为结直肠癌辅助治疗终点的价值。

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Tie教授总结语

ctDNA已不再仅是预后标志物，而是正在成为可指导临床决策的工具；

ctDNA指导的降阶治疗的安全性已在II期肠癌中得到确立，III期肠癌接近非劣效标准，有望通过新一代检测技术和系列监测实现突破；

针对ctDNA阳性肠癌的升阶治疗仍是最关键的未满足需求，细胞毒性药物强化治疗很可能不足以满足这一需求，需要探索新机制药物。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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