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中位RFS达27个月！特瑞普利单抗联合疗法辅助治疗中国黑色素瘤患者：临床获益与协同免疫机制全景解析

05月15日

来源：君实医学

近期，复旦大学附属肿瘤医院王春萌、陈勇、严望军教授团队联合开展的一项“特瑞普利单抗联合重组人内皮抑素辅助治疗局部晚期黑色素瘤的探索性II期临床研究”，其成果发表于国际权威期刊《分子癌症》（ Molecular Cancer ，IF=33.9）。该研究前瞻性评估了特瑞普利单抗联合重组人内皮抑素用于完全切除的III期黑色素瘤辅助治疗的疗效和安全性，并结合前沿的单细胞多组学技术系统解析了其免疫调控机制与潜在预后预测生物标志物。结果显示， 1年无复发生存（RFS）率达74.4%，中位RFS长达27个月，1年无远处转移生存（DMFS）率为83.1% ，且总体安全性可控。同时， 研究首次从单细胞水平多维度揭示了该联合方案通过重塑外周免疫微环境增强抗肿瘤免疫的机制 ：显著提升外周血中总淋巴细胞、NK细胞、CD8+效应记忆T细胞（Tem）、CD8+效应T细胞（Teff）及非经典单核细胞数量，增强B细胞和单核细胞的抗原呈递功能，并提高了T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）克隆多样性。此外，研究团队通过独立真实世界队列中进一步验证发现， 中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和外周血CD8 ⁺ Tem可作为潜在预后预测指标 ，有助于精准筛选获益人群。该研究成果为优化中国黑色素瘤患者术后辅助治疗策略进一步提供了坚实的循证医学证据与全新思路。

复旦大学附属肿瘤医院的王春萌教授、陈勇教授和严望军教授为本文的共同通讯作者，胡湘麟、徐宇、杨凌舸、孙仰白医师为本文的共同第一作者。

期刊发表原文（图片来源：期刊官网）

研究背景

黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，其流行病学与临床特征具有显著的地域和种族差异。与欧美人群以皮肤型为主不同，亚洲及中国人群中，以肢端黑色素瘤最为常见，其次是黏膜型和皮肤型。该类亚型具有起病隐匿、确诊分期偏晚等特点，术后复发与转移风险较高。对于已接受根治术的局部晚期黑色素瘤，尽管以PD1抑制剂为代表的免疫治疗已被欧美指南推荐为标准辅助方案，但在亚洲患者中，免疫单药治疗的获益仍然有限，亟需探索更为有效的联合治疗策略。本项研究旨在评估特瑞普利单抗联合重组人内皮抑素辅助治疗的疗效与安全性，并通过单细胞测序技术挖掘潜在预测生物标志物，为优化亚洲黑色素瘤辅助治疗策略提供循证医学证据。

研究设计

该研究是一项前瞻性、单中心、单臂、II期临床试验（NCT05907512），纳入已行根治性切除的Ⅲ期或寡转移IV期肢端或皮肤黑色素瘤患者，既往未接受过任何抗黑色素瘤辅助治疗。所有患者在术后13周内启动辅助治疗，方案为：特瑞普利单抗（3mg/kg，IV，Q2W [即：每周期的d1、d15]，最多13个周期）+重组人血管内皮抑制素（210mg，IV，d1–d3，最多6个周期），4周为一个周期。主要终点为1年RFS率；次要终点包括DMFS和安全性等（图1）。此外，研究团队采集患者治疗前后配对外周血样本进行单细胞RNA测序、TCR/BCR测序；同时建立两个独立真实世界队列（队列1：384例Ⅲ期患者；队列2：47例Ⅲ期患者），分别验证NLR和循环CD8+ Tem的预后价值。

图1. 研究流程图

研究结果

自2021年10月至2023年12月，研究共入组43例已行根治性切除术的Ⅲ期黑色素瘤患者，均接受特瑞普利单抗联合重组人血管内皮抑制素辅助治疗，随访持续至2025年6月15日。中位年龄为56岁，男性占比58%。其中，肢端型27例（63%），皮肤型16例（37%）。

联合辅助治疗可在一定程度上延缓疾病复发，1年RFS率达74.4%

疗效方面， 主要终点1年RFS率达74.4%，中位RFS为27个月 （95% CI：19-未达到）（图2C）； 1年DMFS率为83.1% ，中位DMFS未达到（图2D）； 1 年总生存率（OS）高达97.6% ，中位OS尚未成熟（图2E）。该结果表明，特瑞普利单抗联合方案辅助治疗可在一定程度上降低患者术后复发风险。

图2. 患者RFS（C）、DMFS（D）和OS（E）曲线图

安全性可控，未观察到新的安全信号

43例患者中，35例（81.4%）患者发生了TRAE，最常见的TRAE包括贫血（27.9%）、肝酶升高（25.6%）和甲状腺功能异常（20.9%）。7例（16.3%）患者发生3级TRAE，对症处理后均得到缓解。仅2例患者发生4级TRAE（心肌炎、肾损伤），停药并干预后好转。无治疗相关死亡事件发生。总体安全性特征与试验药物已知安全性特征谱一致，提示该联合方案在辅助治疗中具有良好的耐受性，安全性可管理。

图3. TRAE发生情况

联合治疗方案驱动强效抗肿瘤免疫激活，重塑外周免疫微环境

研究团队共收集并测序了7例患者治疗前后的14份配对血液样本。通过单细胞测序技术对95,466个细胞的深度分析，发现了联合疗法重塑免疫微环境的多个关键环节：

T细胞、NK细胞扩增，TCR多样性提升

对外周免疫细胞的影响 ：治疗后，患者外周血中性粒细胞比例降低，而 淋巴细胞（包括 T细胞、NK细胞 ） 比例明显上升 。其中， T/NK细胞比例升高的患者中位 RFS 明显优于该比例下降的患者（中位 RFS ： 14.5 vs. 8个月），提示 T/NK细胞 比例升高 与更长的 RFS 相关。

对 T细胞和NK细胞亚群的影响 ：在具体亚群方面，联合治疗后，增加了CD8+ Tem、 CD8⁺ Teff 及NK细胞的比例，且这些细胞的细胞毒活性明显增强；NK细胞中与抗病毒、抗肿瘤相关的干扰素刺激基因（ ISG）表达评分也同步升高。

对 T细胞受体（TCR）谱系的影响 ：联合治疗 提高了 TCR 的克隆多样性 ，意味着免疫系统能识别更广泛的肿瘤抗原；其中 “ 优势克隆 ”T 细胞（大克隆型）频率明显升高 ，尤其在 CD8+ Tem 和CD8+ Teff亚群中。治疗后这两类T细胞之间共享的TCR克隆型数量从治疗前的54个增至61个，提示它们可能源自共同的前体细胞，并协同发挥抗肿瘤作用。同时， TCR α链中某些关键基因片段（如TRAV12‑2、TRAV20、TRAJ42）的使用频率增加，这有助于优化T细胞受体的抗原识别能力。

B细胞抗原呈递功能增强，BCR克隆多样性提升

联合治疗后，虽然 B细胞亚群比例未发生明显变化，但初始 B细胞和记忆B细胞的抗原呈递能力增强 ，同时， BCR的克隆多样性 也 明显提升 ，不同 B细胞亚群之间共享的BCR克隆型数量也显著增加。此外，部分关键基因片段（如IGKV3-20、IGKV1-39、IGKJ1、IGHV4-59）的使用频率上升，进一步优化了B细胞的抗原识别能力。

单核细胞亚群重塑，协同增强免疫通讯

在固有免疫微环境方面， 治疗后 非经典单核细胞的比例增加 ，其抗原呈递功能也同步增强。此外，细胞通讯分析显示， 与治疗前相比， 治疗后单核细胞和树突状细胞与 CD8+T细胞、NK细胞之间的 多个配体 -受体相互作用 （如CCL3/4/5-CCR5、CXCL8-CXCR2）强度 明显增强 ，这有助于促进免疫细胞向肿瘤部位迁移和活化，进一步强化抗肿瘤免疫应答。

综上，本项前瞻性II期临床试验结果表明，特瑞普利单抗联合重组人血管内皮抑制素用于中国III期黑色素瘤患者术后辅助治疗是具有可行性的，且安全性可控。该联合方案通过多种互补机制通路增强了抗肿瘤免疫，为亚洲黑色素瘤患者提供了术后辅助治疗新思路。

参考文献：

Hu X, Xu Y, Wang Z，et al. Adjuvant recombinant human endostatin combined with toripalimab (anti-PD-1) in locally advanced melanoma: an exploratory phase 2 clinical trial incorporating single-cell RNA/TCR/BCR sequencing. Mol Cancer.2026 Apr 27.

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
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05月15日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，其流行病学与临床特征具有显著的地域和种族差异。

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