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从精准靶向到全程管理：洛拉替尼引领ALK阳性NSCLC迈入高质量长生存新纪元

05月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的占比约85%^[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合作为NSCLC的关键驱动基因之一，其靶向药物的开发与应用彻底改变了ALK阳性NSCLC患者的治疗格局，开辟了精准治疗的全新范式。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代演进，也深刻体现了NSCLC全程管理理念的持续深化。从第一代克唑替尼的初步探索，到第二代药物在疗效与脑转移控制上的显著提升，再到第三代洛拉替尼的突破性问世，ALK阳性NSCLC的治疗目标已从单纯的“延长生存”跃升至“高质量的长期生存”。

精准靶向：ALK-TKI的演进与治疗目标的跃迁

随着分子生物学的发展，肺癌的治疗已步入精准医疗时代，驱动基因的发现与靶向药物的应用是推动患者预后改善的关键。2007年，EML4-ALK融合基因在NSCLC中被首次发现，成为继表皮生长因子受体（EGFR）之后又一重要的治疗靶点^[2]。至今，ALK-TKI已经历了三代更迭。第一代克唑替尼的问世，显著延长了患者的无进展生存期，但其血脑屏障穿透性欠佳，且耐药问题突出，中位PFS仅10.9个月^[3]。第二代ALK-TKI在疗效和脑转移控制方面均有提升，但G1202R等复合突变的出现，使耐药成为临床面临的巨大挑战^[4]。在此背景下，能够克服已知耐药突变、强效抑制脑转移病灶的第三代ALK-TKI——洛拉替尼应运而生。

作为一种新型、强效、第三代ALK-TKI，洛拉替尼独特的大环分子结构可竞争性的结合ALK/ROS1 TKI的三磷酸腺苷的结合口袋，阻断ALK依赖性信号通路，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶活性，强效抑制肿瘤生长。其不仅具有广谱的抑制活性，可有效抑制第一代及第二代ALK-TKI引起的多种耐药突变，而且具有强大的穿透血脑屏障的能力，对脑转移病灶表现出显著疗效^[5]，为ALK阳性NSCLC的治疗带来了新的突破。

CROWN研究：洛拉替尼一线治疗的全球与本土证据

Ⅲ期CROWN研究头对头比较了洛拉替尼与第一代ALK-TKI克唑替尼在初治的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的5年随访结果显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，5年PFS率高达60%，降低疾病进展或死亡风险达 81%（HR=0.19；95% CI：0.13~0.27）^[6]。这一数据也预示着ALK阳性NSCLC的一线治疗已进入“长生存”时代。

2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，CROWN研究更新了其亚洲亚组和中国人群的5年随访数据。研究共纳入120例亚洲患者（洛拉替尼组59例，克唑替尼组61例），其中来自中国大陆患者20例（洛拉替尼组、克唑替尼组各10例）^[7]。中位随访62.4个月的结果显示，亚洲亚组和中国人群中洛拉替尼组的中位PFS均未达到，两组的5年PFS率分别为63%和70%，与全球人群的获益情况高度一致[7]。这些数据有力地证实，洛拉替尼的卓越疗效在亚洲，特别是中国患者中，同样能够得到可靠的体现。

安全性方面，亚洲亚组和中国人群的安全性与全体人群保持一致，随着治疗时间和随访时间的增加，洛拉替尼的不良反应谱稳定，无新安全信号，大部分不良反应经过剂量调整可有效控制或者恢复^[6,7]。且亚洲亚组数据分析证实[7]，无论在治疗的前16周内是否因不良反应而减量，患者的PFS获益均未受到影响，为我国临床决策提供了强有力的本土证据。

卓越表现：洛拉替尼强效中枢防护，助力“3 + X”模式生存获益

脑转移是ALK阳性NSCLC治疗失败的主要原因。洛拉替尼凭借突出的中枢穿透能力，在临床试验中将其分子机制优势有效转化为显著的颅内治疗成效。在CROWN研究的意向治疗（ITT）总人群中，洛拉替尼组的5年无颅内进展率为92%，降低颅内风险达94%（HR=0.06；95% CI：0.03~0.12）^[6]。针对基线无脑转移患者，洛拉替尼组的5年无颅内进展率高达96%（HR=0.05；95% CI：0.02~0.13）^[6]。亚洲亚组数据亦显示^[7]，洛拉替尼组的中位至颅内进展时间（IC TTP）尚未达到，5年无颅内进展率达98%，高于克唑替尼组的16%，这也意味着在长达五年的随访中，洛拉替尼治疗组仅1例患者发生颅内进展。对于基线无脑转移的患者，亚洲亚组和中国人群中洛拉替尼组的5年PFS率分别为64%和75%，5年脑转移累积发生率均为0%，显示出洛拉替尼对于基线无脑转移患者出色的预防新发脑转移的能力。

洛拉替尼凭借其“强效入脑”的药理学特性，不仅能有效改善神经功能、控制症状，更在提升患者生活质量方面扮演着核心角色，奠定了其作为一线治疗中CNS优势标杆的地位。因此，“好药先用”已成共识。将洛拉替尼用于一线，不仅可在疾病早期即强力抑制潜在耐药克隆，最大化延长PFS1，还能实现颅内的深度缓解与持久防控，为患者争取更长的“无脑转移”生存期，从而为后续治疗序列赢得宝贵的战略纵深，助力患者真正实现“高质量长生存”。

参考文献

[1] Soda, M., Choi, Y. L., Enomoto, M., et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. *Nature*, 448(7153), 561-566.
[2] Shaw, A. T., Yeap, B. Y., Mino-Kenudson, M., et al. (2009). Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. *Journal of Clinical Oncology*, 27(26), 4247-4253.
[3] Solomon, B. J., Mok, T., Kim, D. W., et al. (2014). First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.New England Journal of Medicine, 371(23), 2167-2177.
[4] Gainor, J. F., Dardaei, L., Yoda, S., et al. (2016). Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-positive lung cancer. Clinical Cancer Research, 22(10), 2522-2532.
[5]北京肿瘤防治研究会. 洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(6): 443-455. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250111-00021.
[6]Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol 2024;42(29):3400-3409.
[7] Wu Y-L, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. Journal of Thoracic Oncology (2025), DOI: 10.1016/j.jtho.2025.02.021.

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