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AACR 2026专访O'Reilly教授：ORR达47%！Daraxonrasib一线突围，开启胰腺癌靶向治疗新纪元

05月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年美国癌症研究协会（AACR）年会圆满落幕。本届大会上，公布了新型Pan-RAS抑制剂Daraxonrasib单药或联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇，一线治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的关键临床数据。研究结果显示，在未接受过治疗的转移性PDAC患者中，Daraxonrasib单药展现出极具潜力的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达47%（包括1例完全缓解），疾病控制率（DCR）高达92%；6个月无进展生存（PFS）率为71%，6个月总生存（OS）率为83%。这一非化疗方案的亮眼数据，为胰腺癌的一线治疗带来了历史性突破。针对这一结果，【肿瘤资讯】特邀纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）Eileen M. O'Reilly教授进行专访，围绕Pan-RAS抑制剂Daraxonrasib在胰腺癌中的疗效、耐药机制、安全性管理、ctDNA监测的应用，以及胰腺癌靶向和免疫治疗的未来发展方向进行深入分享。

Eileen M. O'Reilly

教授

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）Winthrop Rockefeller讲席教授
MSKCC肝胆胰/神经内分泌肿瘤科主任

MSKCC胃肠肿瘤科主任
David M. Rubenstein胰腺癌中心医疗联合主任
威尔康奈尔医学院医学教授
临床与研究重点：胰腺癌的分子和基因靶向治疗（如RAS、BRCA），辅助与新辅助治疗，以及治疗选择生物标志物鉴定
学术成就：高被引临床医学作者（H指数>111，被引超52,000次），担任ASCO、AACR等多个国际组织的资助审查专家组成员

Pan-RAS抑制剂崭露头角，一线治疗胰腺癌实现重大突破

Q：在今年的AACR大会上，Daraxonrasib单药一线治疗转移性胰腺癌的数据非常惊艳，ORR达47%，DCR高达92%，6个月PFS率达71%。您如何看待这款药物未来在胰腺癌一线治疗中的地位？

O'Reilly教授：这项研究评估了单药Daraxonrasib和Daraxonrasib联合化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）在未接受过治疗的转移性胰腺癌患者中的疗效。尽管是单臂研究，但相比既往标准疗法，其疗效信号非常有前景。特别是作为一种非化疗方案，在胰腺癌这种难治性疾病中能达到近50%的缓解率，极其引人注目。考虑到RAS是胰腺癌中的核心致癌驱动基因，当我们有了明确的靶点和对应的靶向药物，取得这样的疗效是符合逻辑的。这些数据强有力地支持将单药或联合化疗推向一线治疗。目前，一项大型III期临床研究（RASolute 303）正在进行中，对比单药Daraxonrasib、联合化疗与标准对照方案的疗效，我们非常期待这一成熟数据的公布。

胰腺癌vs结直肠癌：同为RAS突变，为何疗效与用药策略不同？

Q：为什么 Pan-RAS 抑制剂单药治疗在胰腺癌中效果显著，但在结直肠癌中（例如针对KRAS突变）单药疗效却不尽如人意，往往需要联合EGFR抑制剂？

O'Reilly教授：尽管结直肠癌和胰腺癌有许多相似之处，但它们在根本上是不同的疾病。在胰腺癌中，RAS信号通路是普遍存在且具有主导作用的；而在结直肠癌中，只有大约40%至45%的患者携带RAS突变，而且结直肠癌存在更强烈的EGFR信号反弹。因此，靶向RAS联合靶向EGFR的策略在结直肠癌中更具前景。由于这种信号传导网络的差异，针对晚期结直肠癌，联合治疗可能是更好的途径；而在胰腺癌中，单药RAS靶向抑制对于许多患者（特别是老年、肿瘤负荷较低或合并症较多的患者）可能会有很好的应用前景。

Pan-RAS抑制剂的安全性考量：皮疹的发病机制与临床管理

Q：Pan-RAS抑制剂在带来疗效的同时，也常伴随皮疹等不良反应，其发生的原因是什么？在临床实践中该如何管理？

O'Reilly教授：这是一种“脱靶”效应。我们认为这是由于药物对皮肤中的野生型KRAS产生抑制作用所致。Daraxonrasib作为Pan-RAS抑制剂，不仅针对G12D、G13、Q61等突变，对野生型RAS也有活性。大多数接受该类药物治疗的患者都会出现皮疹，多为轻度的1级或2级，约10%的患者可能出现3级皮疹，呈炎症性的痤疮样外观，这往往需要中断用药。目前的管理策略包括使用口服抗生素、注意防晒、皮肤保湿和使用局部类固醇制剂。当皮疹较重时，我们会暂停治疗，待皮疹恢复至1级或更轻后，再以原剂量或降低剂量恢复用药。未来随着该类药物的应用，制定标准化的皮疹管理规范，在保证用药强度的同时减少不必要的中断，将非常关键。

克服耐药与精准监测：ctDNA动态监测的未来潜力

Q：针对Pan-RAS抑制剂，目前观察到了哪些耐药机制？另外，您在研究中也进行了ctDNA监测，这在未来会有哪些临床应用？

O'Reilly教授：关于Pan-RAS抑制剂的耐药机制，目前已发表的数据还很少。但在疾病进展时，我们观察到潜在的机制包括KRAS基因扩增、MAPK通路的其他变异、以及上皮间质转化过程等。这也是为什么联合化疗具有吸引力：因为耐药机制是多样的，而化疗相对非特异性的作用可能阻断或延迟部分适应性耐药的发生。在ctDNA监测方面，我们观察到接受单药或联合治疗的患者，其变异等位基因频率（VAF）出现了早期下降，许多患者甚至能完全清除ctDNA。虽然这尚未与生存结果完全挂钩，但借鉴其他疾病的经验，ctDNA清除很可能具有预后价值。更重要的是，通过随时间的动态监测，我们能及早发现MAPK通路新变异或其他RAS突变的出现，从而揭示耐药机制，并在未来帮助我们及早调整后续的治疗方案。

靶向与免疫的新纪元：从RAS抑制剂到下一代精准疗法

Q：胰腺癌靶向领域如今拥有众多新药，您如何看待这一研发现状？展望未来，您认为胰腺癌的治疗格局会发生怎样的变化？

O'Reilly教授：胰腺癌终于迎来了靶向治疗的活跃时代，拥有大量在研药物可谓是一种“奢侈”。目前的Tri-complex（三重复合物/分子胶）ON状态抑制剂（如Daraxonrasib，通过结合细胞内伴侣蛋白Cyclophilin和活性状态的RAS来发挥作用）展现出了目前最强的疗效信号。同时，新一代的突变特异性ON状态抑制剂以及靶向蛋白质的降解剂（如G12D降解剂）也展示了极具潜力的抗肿瘤活性。在免疫治疗方面，针对RAS靶向联合免疫治疗的探索将是接下来的重要方向。我们不能因为单药PD-1/CTLA-4效果不佳就止步，未来新一代免疫疗法与RAS抑制剂的结合可能会实现破局。此外，抗体偶联药物（ADC）（如针对Claudin18.2或CA19-9的靶点）也是极其活跃的研究领域。随着这些创新疗法的发展，我相信在不久的将来，将会诞生出不包含传统化疗的胰腺癌一线治疗新范式。

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-古木

05月14日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

尽管结直肠癌和胰腺癌有许多相似之处，但它们在根本上是不同的疾病。在胰腺癌中，RAS信号通路是普遍存在且具有主导作用的；而在结直肠癌中，只有大约40%至45%的患者携带RAS突变，而且结直肠癌存在更强烈的EGFR信号反弹。

05月14日

洪永贵

安阳市肿瘤医院 | 内科

新型Pan-RAS抑制剂Daraxonrasib单药或联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇，一线治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的关键研究结果显示，在未接受过治疗的转移性PDAC患者中，Daraxonrasib单药展现出极具潜力的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达47%（包括1例完全缓解），疾病控制率（DCR）高达92%；6个月无进展生存（PFS）率为71%，6个月总生存（OS）率为83%。