局部进展期直肠癌（LARC）的新辅助治疗是提升手术切除率、改善长期生存的核心环节。微卫星稳定（MSS）/错配修复功能完整（pMMR）亚型因属于“免疫冷肿瘤”，单纯免疫治疗疗效有限；联合放化疗虽能提高病理缓解率，却伴随肠道纤维化、吻合口愈合不良等远期损伤。如何在豁免放疗的前提下，实现高效抗肿瘤与安全可控的双重目标，是全球结直肠肿瘤领域的攻坚重点。
近日，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）孙跃明、封益飞、王晓伟教授研究团队在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）发表PICS研究（NCT06108596）成果。该项前瞻性、单臂、II期临床研究首次证实，全程新辅助化疗（TNT）联合PD-1抑制剂+IL-2方案用于 MSS/pMMR LARC，可实现42.4%的病理完全缓解（pCR）率，且无放疗相关损伤、安全性可控，为该类患者提供了“去放疗”的全新治疗范式。
研究背景：MSS/pMMR直肠癌治疗困局，去放疗成破局关键
结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，其中直肠癌占比超半数，我国以中低位直肠癌和和局部进展期直肠癌（LARC）最为多见。当前临床标准方案为新辅助放化疗，虽能将病理完全缓解（pCR）率提升至15%~20%，但放疗引发的放射性损伤、肠道纤维化、狭窄以及组织愈合受损，严重影响患者术后生活质量。
免疫检查点抑制剂（ICI）仅对微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）直肠癌有效，对MSS/pMMR亚型单药治疗几乎无效。既往研究尝试放化疗联合PD-1抑制剂，pCR率可提升至30%~40%，但仍无法规避放疗毒性。
全程新辅助化疗（TNT）的出现为“去放疗”提供可能。PROSPECT等研究证实，单纯TNT的无病生存期（DFS）不劣于新辅助放化疗，但pCR率仅21.9%（以FOLFOX方案6个周期计）。如何通过免疫联合策略，将MSS/pMMR“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，在无放疗条件下进一步提升病理缓解，一直是全球结直肠肿瘤领域的研究热点与难点。
白细胞介素‑2（IL‑2）可激活CD8⁺ T细胞、NK细胞，重塑肿瘤免疫微环境，与PD‑1抑制剂存在协同抗肿瘤效应。基于此，团队创新性设计CapOX方案化疗+信迪利单抗（PD‑1抑制剂）+IL‑2的联合方案，开展PICS研究，探索其在MSS/pMMR局部进展期直肠癌中的疗效与安全性。
研究设计：精准入组，无放疗联合方案探索
该研究为单中心、开放标签、单臂II期试验，严格遵循伦理规范，经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：2023‑SR‑867），所有患者均签署书面知情同意。
入组标准：
年龄18~75岁，经病理确诊原发性直肠癌；肿瘤距肛缘≤12cm，影像学分期为cT3/4NanyM0或cTanyN+M0；免疫组化证实pMMR，基因检测确认为MSS/低微卫星不稳定性（MSI‑L）；ECOG评分0~1分，无远处转移、无自身免疫病、未接受过抗肿瘤治疗。
治疗方案：
采用3周为1个周期的联合方案：第1天：静脉输注奥沙利铂130mg/m²+信迪利单抗200mg；第1~14天：口服卡培他滨1250mg/m²（每天）；隔日皮下注射IL‑2（100万IU），共7次；每2个周期评估疗效，肿瘤退缩>20%则继续治疗，完成6个周期后4~6周行全直肠系膜切除术（TME）。
主要终点为pCR率（术后病理无存活肿瘤细胞）。次要终点包括R0切除率、主要病理缓解（MPR）率、肿瘤退缩分级（TRG）、临床完全缓解（cCR）率、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）及治疗安全性。
核心结果：pCR率达42.4%，无放疗实现高效缓解
2023年11月至2024年12月，研究共入组33例患者，中位年龄57.9岁，男性占63.6%，ECOG 0分者84.8%；肿瘤分期以cT3（57.6%）、cN2（66.7%）为主；66.7%的患者环周切缘（CRM）阳性，均为高风险局部进展期病例。
疗效结局：无放疗下病理缓解突破历史数据
手术切除：33例患者均完成根治术，R0切除率100%。末次治疗至手术间隔中位4.9周，显著短于放化疗方案的历史数据，降低了等待期肿瘤进展风险。
病理缓解：pCR率42.4%（14/33）（95%CI 25.68%~59.16%）；MPR率57.6%（19/33）；TRG0级（无残留肿瘤）占42.4%，TRG 1~2级占51.5%，仅6.1%患者肿瘤退缩不佳（TRG 3）。
临床缓解：术前cCR率18.2%（6/33）；影像学评估肿瘤最大径中位退缩60.7%（IQR 50%~89%），退缩效果显著。
生存数据：中位随访22.6个月（17.7~27.4个月），1年OS率与DFS率均为100%，2年OS率97%（95%CI 84.7%~99.9%），2年DFS率90.9%（95%CI 75.7%~97.1%）。
免疫机制：成功激活抗肿瘤免疫微环境
研究通过流式细胞术、多重免疫荧光检测证实，达到pCR的患者体内出现显著免疫激活：
·外周血CD8⁺ T细胞比例、CD8/CD4比值大幅升高，NK细胞、M1型巨噬细胞显著扩增；
·肿瘤组织中CD8⁺ T细胞、CD56⁺ NK细胞、CD68⁺巨噬细胞浸润明显增多；
·IFN‑γ、TNF‑α等抗肿瘤细胞因子水平显著升高，成功将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
安全性：不良反应可控，无放疗相关损伤
·治疗相关不良反应总发生率为93.9%，以1~2级为主；3级不良反应发生率仅21.2%（7/33），无4~5级不良反应，无治疗相关死亡。最常见不良事件为呕吐（93.9%）、腹泻（39.4%）、骨髓抑制（30.3%），经对症处理后均缓解。
·无B/C级吻合口漏或肠梗阻等严重术后并发症，术后直肠系膜完整率为87.9%（29/33），3例预防性回肠造口均完成还纳，手术安全性优异。
深度讨论：去放疗联合免疫，突破MSS直肠癌治疗瓶颈
PICS研究作为全球首个在MSS/pMMR局部进展期直肠癌中探索TNT联合PD‑1抑制剂+IL‑2的II期研究，核心突破在于豁免放疗仍实现42.4%的高pCR率，远超单纯TNT方案的21.9%，与放化疗联合免疫方案疗效相当，且安全性更优。
1. 核心优势：去放疗的多重获益
·规避放疗毒性：彻底消除肠道纤维化、吻合口愈合不良、膀胱及性功能损伤等远期并发症，提升患者生活质量；
·缩短治疗周期：末次治疗至手术间隔缩短至4.9周，减少肿瘤进展风险，降低手术区域水肿与纤维化，提升保肛率；
·免疫协同增效：IL‑2与PD‑1抑制剂联合，重塑免疫微环境，解决MSS亚型免疫耐受难题，实现高效病理缓解。
2. 与既往研究对比：疗效相当，安全性更优
既往放化疗联合PD‑1抑制剂方案的pCR率为30%~44.8%（单臂研究30%~40%，随机对照研究31.9%~44.8%），但3~4级不良反应发生率达36%~48.2%。该研究无放疗、pCR率42.4%、3级不良反应仅21.2%，在疗效相当的前提下，安全性显著提升。
3. 研究局限性与未来方向
该研究为单臂、小样本II期研究，随访时间较短，长期生存获益需进一步验证；且为单中心数据，需多中心随机对照研究确证。此外，研究未纳入患者报告结局（PRO）或生活质量（QOL）数据。未来团队将开展III期研究，探索cCR患者的“等待观察”策略（联合维持免疫治疗），进一步实现器官保留，同时基于免疫标志物筛选优势获益人群。
结语
PICS研究为MSS/pMMR局部进展期直肠癌提供了全新治疗选择。全程新辅助化疗联合PD‑1抑制剂+IL‑2方案，在豁免放疗的前提下，实现100% R0切除、高达42.4%的pCR率，安全性可控、免疫激活明确，突破了传统放化疗的毒性局限，为中低位直肠癌患者保留器官功能、提升生活质量提供了循证医学证据。
Tang J, Wang L, Yang S, et al. Total neoadjuvant chemotherapy combined with PD‑1 blockade and IL‑2 in MSS/pMMR locally advanced rectal cancer: short-term results of a prospective, single-arm phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):163.
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