急性髓系白血病（AML）的精准治疗已进入分子分型驱动时代，新诊断（ND）不适合强化疗（unfit）患者的治疗格局正持续优化。维奈克拉（VEN）+阿扎胞苷（AZA）方案的问世是该领域的重要突破，打破了既往去甲基化药物（HMA）单药治疗的生存瓶颈，经过多年实践，VEN+AZA方案已成为ND unfit AML的一线标准治疗。但随着精准治疗的深入探索，不同分子亚型的疗效异质性逐渐被揭露，异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）突变AML在VEN+AZA方案治疗中仍存在生存短板，且骨髓抑制及感染风险也成为影响治疗持续性的关键因素之一。随着AGILE研究数据的日益成熟，艾伏尼布（IVO）联合AZA凭借显著生存获益、快速造血恢复与可控的安全性，重新定义IDH1突变ND unfit AML的一线治疗选择。本期特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授，结合最新循证证据，全面解读IVO+AZA如何重塑一线治疗标准。
IDH1突变ND unfit AML在VEN+AZA方案治疗下的临床挑战
ND unfit AML患者以老年、合并症多、不耐受强化疗为主要特征，低强度联合方案是临床核心选择。VIALE-A研究确立了VEN+AZA的标准地位，显著改善整体人群的生存预后，中位总生存期（OS）提升至14.7个月，相较安慰剂+AZA死亡风险降低42%，改写了unfit AML的治疗格局[1]。但亚组分析显示不同基因突变患者的OS具有异质性：首先，与安慰剂+AZA相比，VEN+AZA并未给FLT3突变、TP53突变及NPM1突变患者带来OS提升；其次，尽管IDH1和/或IDH2突变患者均显著获益，但两者之间存在差异，IDH2突变患者的中位OS高达27.5个月，IDH1突变患者仅10.2个月，未达临床预期[1]。除VIALE-A研究以外，已有多项研究相继证实，IDH1与IDH2突变患者的预后存在显著差异，IDH1突变与不良预后密切相关，现有一线标准方案难以突破瓶颈[2-4]。
相较于IDH野生型、IDH2突变患者，IDH1突变AML患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）更低，可能更易发生感染[5]。VIALE-A长期研究已充分证实了VEN+AZA的安全性，多数不良反应可控，整体耐受性良好，但研究还发现，与安慰剂+AZA相比，VEN+AZA的≥3级血小板减少、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少及感染发生率均更高[1]。VEN+AZA治疗后的骨髓抑制恢复时间也较长，在首个诱导周期对VEN+HMA应答的原发ND AML患者，其ANC恢复至≥0.5×10⁹/L的中位时间需要34天[6]。这种严重血液学毒性直接导致53%的患者中断VEN给药，无法完成标准治疗，严重限制长期生存获益转化[7]。VEN+AZA治疗相关血液学毒性或许会对IDH1突变AML患者构成更为严峻的临床挑战。
鉴于VEN联合HMA方案有限的生存获益及较重的骨髓抑制负担，临床逐渐将目光转向基于分子分型的靶向治疗策略——IDH1抑制剂。目前主要有艾伏尼布（IVO）和Olutasidenib（OLU）两款IDH1抑制剂涉及IDH1突变ND AML领域。其中，OLU尚处于1/2期研究阶段，其联合AZA方案在IDH1突变ND AML患者中显示出可观的获益：总缓解率（ORR） 77%，完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）率 54%；中位随访9.3个月，中位OS尚未达到，12个月的OS率为75%[8]。IVO已具备完整的3期临床证据——AGILE研究，首次在随机对照层面证实了IDH1抑制剂联合方案在IDH1突变ND unfit AML中的显著生存获益，进一步凸显出IVO在该人群中的独特与优势地位。
AGILE研究重塑IDH1突变ND unfit AML治疗标准
AGILE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估IVO联合AZA在IDH1突变ND unfit AML患者中的疗效与安全性[9,10]。研究纳入146例患者，采用1:1随机分组设计，患者分别接受IVO（500 mg，每日一次）联合AZA（75 mg/m²，d1–7）或安慰剂联合AZA治疗。主要终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点包括完全缓解（CR）、OS、CR/CRh、客观缓解、安全性以及健康相关生活质量[9,10]。
全球数据显示，IVO+AZA有望打破IDH1突变AML的长生存局限：中位随访28.6个月，中位OS高达29.3个月，较对照组7.9个月显著延长（图1）；而且快速起效，实现更高的缓解率：IVO+AZA组至首次缓解的中位时间为2.1个月，分别有47%和53%的患者实现CR及CR/CRh，对照组则分别为15%和18%（P值均＜0.001）[9,10]。
AGILE研究还发现，IVO+AZA在整体上呈现出“安全可靠、低骨髓抑制、低感染风险”的安全性优势，有助于突破现有一线标准治疗在耐受性方面的核心瓶颈：
AGILE研究长期随访显示，IVO+AZA的不良事件以轻度胃肠道反应和血液学毒性为主，其中≥3级发热性中性粒细胞减少症及感染发生率低于对照组[9]。
对研究期间的中性粒细胞变化进一步分析显示，IVO+AZA可快速升粒、降低感染。IVO+AZA组的中性粒细胞计数（ANC）在治疗第1周期（C1）末即可快速恢复，显著优于对照组（P＜0.025，图2）；IVO+AZA的严重中性粒细胞减少症中位持续时间为18.0天，远低于对照组49.0天（表1）；IVO+AZA组与对照组所有等级感染的发生率分别为28.2%和49.3%，两组间具有统计学差异（RR 0.57，95%CI：0.37-0.89）[11]。
此外，IVO+AZA的显著获益对常见共突变人群具有一致性，无论合并DNMT3A、RUNX1、SRSF2或RTK通路基因突变，IVO+AZA组相较于对照组，均可稳定改善缓解率与OS（图3），适用人群更广泛[12]。
在全球研究结果基础上，2026年欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会公布了AGILE研究大中华区（中国大陆+中国台湾）亚组的分析结果[13]。本次分析共纳入23例患者，12例接受IVO+AZA治疗，11例接受安慰剂+AZA治疗；87%的患者属于中高危细胞遗传学风险，且基线骨髓原始细胞比例较高（中位值55%），同时普遍存在明显的血象抑制（平均ANC 0.864×10⁹/L、平均血红蛋白 82.57g/L）[13]。疗效结果与全球人群高度一致且获益趋势更突出，为中国IDH1突变ND unfit AML患者提供了直接、高质量的本土循证证据。
生存获益显著：中位随访22.4个月时，IVO+AZA组中位OS达到30.6个月，而对照组为11.2个月（图4）；中位随访7.2个月时，IVO+AZA组中位EFS尚未达到，对照组为9.33个月，两组12个月EFS率分别为67.5%与0%[13]；
深度缓解优势明确：IVO+AZA组CR率达50%，高于对照组的27.3%（图4）[13]；
ANC快速恢复：IVO+AZA组ANC从基线（0.652×10⁹/L）迅速上升，至C1D15达4.44×10⁹/L，并持续维持在1.5×10⁹/L以上，这一特征在安慰剂+AZA组中未观察到（图4）[13]。
基于AGILE研究所确立的高等级循证证据，IVO+AZA方案已分别于2022年和2023年获得美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准，用于IDH1突变ND unfit AML患者[14,15]。该适应症在中国的上市申请亦已于2025年3月25日获得受理，标志着该治疗策略正加速进入临床实践[16]。
IVO+AZA多维获益全面显现
除确立延长生存、更高缓解、快速升粒及降低感染以外，IVO+AZA方案的临床价值还体现在其可实现多维度获益。
持续深度缓解转化为长生存
IVO+AZA带来的深度缓解具备持久稳定的特征，在获得CR的患者中，12个月缓解持续率高达88%，对照组为36%；IVO+AZA的中位缓解持续时间为22.1个月，也优于对照组的9.2个月[10]。深度血液学缓解与IDH1突变清除相互协同，持续而深度的缓解则是长期生存获益的关键基础。AGILE研究长期随访结果显示，30.3%的患者实现可测量残留病（MRD）阴性（0.1%VAF阈值），60.6%的患者达到MRD＜1%，值得注意的是，MRD＜1%缓解者的OS显著长于MRD≥1%缓解者（图5）[9]。
血象快速恢复，摆脱输血依赖，改善生活质量
在造血恢复方面，IVO+AZA可实现全血细胞的快速、稳定改善，除中性粒细胞快速回升外，血红蛋白水平自治疗启动后稳步提升，而对照组波动明显；血小板计数自基线快速恢复，并在C4至C40周期内持续稳定攀升，而对照组在C18再度出现下降趋势[9]。得益于血象的快速改善，IVO+AZA可帮助更多的患者摆脱输血依赖，在基线存在红细胞或血小板输血依赖的患者中，53.8%实现输血独立，显著高于对照组的17.1%（图6）[9]。
AGILE研究还评估了IVO+AZA对患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响。结合EORTC QLQ-C30与EQ-5D-5L生活质量评估结果，IVO+AZA组患者的多个HRQoL领域出现有意义的改善，包括总体健康状况/QoL和疲乏、食欲丧失、疼痛，而对照组观察到部分子量表出现有临床意义的恶化（图7）[17]。
总结与展望
IVO+AZA已凭借AGILE全球研究与大中华区亚组数据的高质量证据，充分证实其在延长生存、提升深度缓解率、快速恢复血象、降低感染、安全可控及适宜广泛共突变人群等方面的优势[9-13,17]。该方案已获得最新版NCCN指南、CSCO恶性血液病诊疗指南及成人急性髓系白血病中国诊疗指南（2023年版）等国内外权威指南一致推荐，成为IDH1突变ND unfit AML患者的一线优选标准方案[18-20]。
精准治疗的前提是快速、准确的分子诊断。2022版欧洲白血病网（ELN）成人AML诊断和管理指南明确提出，对于具有明确治疗指导意义的靶点，基因检测结果应在3–5天内获得[21]。IDH1突变作为明确的可干预靶点，在未来临床实践中，进一步优化IDH1突变快速检测流程、提升院内检测可及性，是最大化IDH1突变AML患者治疗获益的关键环节。
在标准双药方案基础上，以IVO为核心的联合策略亦在持续拓展治疗边界。全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期EVOLVE-1研究正在开展，旨在评估IVO+AZA±VEN三联方案在IDH1突变ND unfit AML患者中的疗效与安全性，以期在深度缓解、MRD转阴与长期生存上实现进一步突破[22]。相信随着多种治疗策略的不断完善，IDH1突变ND unfit AML的精准治疗体系将持续升级，为患者带来更深缓解、更长生存与更高生活质量的全新治疗格局。
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上海交通大学医学院附属瑞金医院
国家转化医学中心血液清洁病区主任
2005年，获 “百人计划”资助，至法国巴黎Hotel Dieu医院进修学习
入选上海交通大学“高峰高原”计划
美国血液学会国际成员
中华医学会第九、十和十一届青年委员
中国医院协会血液学机构分会常委
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会委员教育部学位评审专家
上海市抗癌协会委员
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编
主要研究方向为急性白血病的分子分层及标志物和大数据研究。近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分。以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖；上海市自然科学特等奖；上海市临床医疗成果奖三等奖；上海市科学技术成果等奖项。目前承担国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题。
苏公网安备32059002004080号
