在多发性骨髓瘤（MM）诊疗领域，微小残留病（MRD）阴性已被确立为深度缓解的重要标志和独立预后因素。然而，临床实践中的一个现实问题是：并非所有患者都能达到MRD阴性状态，尤其在真实世界环境中，治疗方案常因患者年龄、合并症及耐受性而调整。那么，对于未能实现MRD阴性的患者，或者MRD阴性后再次转阳的患者，如何判断其长期预后？单次时间点的MRD状态是否足以指导临床决策？
基于此，一项基于中国国家级血液病纵向队列（NICHE）的大规模回顾性研究为上述问题提供了重要线索。该研究由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、安刚教授以及深圳市第二人民医院李晓清教授共同作为通讯作者，纳入1048例初治MM（NDMM）患者，通过5406次MRD动态监测数据的深度分析，首次系统揭示了MRD反应时机与持续时间在真实世界中的独立预后价值。近期，该研究成果已发表于International Journal of Cancer杂志，为MM的个体化风险分层和长期疾病监测提供了新的循证依据。
研究背景：从“MRD阴性”到“MRD动态轨迹”
既往研究已证实，MRD阴性与改善的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）密切相关，而MRD由阴性转为阳性则提示预后不良。在MAIA和ALCYONE等关键临床试验中，维持MRD阴性超过6或12个月的患者，其PFS显著延长，且这一效应独立于治疗方案。
然而，现有研究主要聚焦于MRD阴性状态的“有无”或“维持时间”，对MRD反应的“时间动力学”——即达到最佳MRD状态所需的时间（Time to Best MRD Response, TBR）——关注不足。此外，真实世界中的患者群体往往比临床试验更为异质，治疗强度不一，部分患者可能仅达到低水平MRD阳性但长期稳定。对于这类患者，其MRD动态变化是否蕴含预后信息？传统基于常规疗效标准（如完全缓解、非常好的部分缓解）的反应动力学研究提示，缓慢但稳定的深度缓解可能与良好预后相关，但MRD层面的反应动力学证据仍较缺乏。
基于此，研究团队利用中国国家级血液病纵向队列（NICHE, NCT04645199）的真实世界数据，开展了迄今规模较大的MRD反应动力学回顾性分析，旨在回答三个核心问题：（1）达到最佳MRD反应的时间是否与预后相关？（2）MRD反应的持续时间是否具有独立预后价值？（3）将反应时机与持续时间整合，能否识别出超越传统MRD状态的预后模式？
研究方法：大规模真实世界队列的纵向MRD分析
研究设计与人群：研究回顾性纳入2012年至2023年间在NICHE队列中登记的NDMM患者。纳入标准为：经IMWG标准确诊，治疗启动后至少接受两次序贯MRD评估。最终1048例患者纳入分析，中位年龄59岁（四分位距52-66岁），男性占57.0%，ISS Ⅲ期占41.9%。
治疗方案：诱导治疗以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础（42.9%）或PI联合免疫调节剂（IMiD）（37.5%），7.8%接受CD38单抗为基础的方案，39.9%接受自体造血干细胞移植（ASCT）。中位随访53.98个月。
MRD检测与定义：2012~2017年采用八色MFC检测，中位灵敏度4.2×10⁻⁵；2018~2023年采用EuroFlow标准NGF检测，中位灵敏度3.5×10⁻⁶。MRD阴性定义为在相应灵敏度阈值下未检测到表型异常克隆浆细胞（MFC: >10⁻⁴；NGF: >10⁻⁵）。对于MRD不可测患者，肿瘤负荷视为低于检测下限。
研究结果：MRD时机与持续时间的独立预后价值
MRD反应时间与生存结局呈正相关
1048例患者共接受5406次MRD评估，中位评估次数5次（范围2-19次）。597例（56.9%）至少一次达到MRD阴性。全队列中位TBR为5.40个月。
多时间点界碑分析显示，TBR与PFS和OS呈正相关：达到最佳MRD反应时间越长的患者，其生存结局越好。这一趋势在MFC和NGF两个检测方法亚组中均一致存在，在移植患者中尤为明显。
以6个月为界将患者分为早期应答者（≤6个月）和晚期应答者（>6个月）。6个月界碑分析显示，晚期应答者的中位PFS显著优于早期应答者（53.97个月 vs. 30.18个月，P<0.001），OS差异更为显著（中位OS：未达到 vs. 65.58个月，P<0.001）。
值得注意的是，在仅纳入最终达到MRD阴性患者的分析中，从首次MRD阴性起计算的PFS和OS在早期与晚期应答者之间无显著差异（中位PFS：48.42 vs. 48.97个月，P=0.48；中位OS：均未达到，P=0.92）。这提示一旦实现深度缓解，达到该缓解的速度本身不再影响后续预后。然而，在未达到MRD阴性但存在低水平残留病灶（最佳MRD水平10⁻⁵至<10⁻³）的患者中，晚期应答者仍显示出更长的PFS（33.02 vs. 26.60个月，P=0.140）和显著更长的OS（未达到 vs. 55.21个月，P=0.008）。
早期应答者具有更差的基础疾病特征
基线特征比较揭示了一个看似矛盾的现象：早期应答者实际上具有更不利的疾病生物学特征。早期应答者的贫血（55.7% vs. 47.7%，P=0.014）、血小板减少（15.9% vs. 8.5%，P<0.001）和ISS Ⅱ-Ⅲ期比例（79.2% vs. 72.6%，P=0.034）更高，接受PI+IMiD联合诱导治疗的比例更低（33.1% vs. 42.5%，P=0.028）。细胞遗传学方面，早期应答者中t(14;16)的发生率更高（4.4% vs. 1.7%，P=0.023）。
多因素logistic回归分析证实，ASCT与晚期应答独立相关（OR=2.49，95%CI：1.85-3.35，P<0.001），而血小板减少（OR=0.59，95%CI：0.38-0.91，P=0.017）和t(14;16)（OR=0.39，95%CI：0.16-0.90，P=0.033）与早期应答独立相关。这一结果提示，早期应答可能反映了肿瘤负荷较高、疾病侵袭性较强的患者对治疗的快速反应，但这种反应可能伴随较差的长期预后。
表1.MRD早期与晚期应答相关因素的单变量和多变量logistic回归分析
MRD持续时间是独立于MRD状态的预后因素
研究进一步评估了MRD反应持续时间的预后意义。12个月界碑分析（排除MRD持续时间<12个月者以减少选择偏倚）显示，在整体队列中，MRD持续时间≥36个月者的中位PFS为67.67个月，显著优于12-24个月者（10.76个月）和24-36个月者（23.60个月）（P<0.001）；OS呈现相似模式（≥36个月：未达到；12-24个月：51.54个月；24-36个月：48.36个月，P<0.001）。
亚组分析显示，这一效应在MRD阴性患者和持续MRD阳性患者中均成立：
MRD阴性亚组：持续时间≥36个月者中位PFS达69.88个月，而12-24个月与24-36个月组之间无显著差异（23.69 vs. 29.10个月，P=0.078；OS：57.70 vs. 57.96个月，P=0.91）。这提示MRD阴性持续超过36个月可能是一个关键的预后阈值。
MRD阳性亚组：持续时间≥36个月者中位PFS为49.21个月，OS未达到，显著优于较短持续时间组。
时间依赖Cox回归模型进一步证实，维持在最佳MRD状态与进展风险降低36%（HR=0.64，95%CI：0.57-0.71，P<0.001）和死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI：0.66-0.89，P<0.001）相关。
“晚期+持久”MRD模式：高危患者的预后改善标志
研究的核心发现在于将MRD反应时机与持续时间整合后产生的协同预后效应。多因素时间依赖Cox回归分析（调整贫血、血小板减少、ASCT状态、ISS分期、amp1q、MRD状态及HRCA）显示，晚期应答（HR=0.36，95%CI：0.31-0.42，P<0.001）和持久MRD状态（HR=0.31，95%CI：0.26-0.36，P<0.001）均为PFS的独立保护因素，且两者之间存在显著交互作用（交互HR=3.68，95%CI：2.85-4.74，P<0.001）。
基于12个月界碑分析，将患者分为四组：早期/短暂、早期/持久、晚期/短暂、晚期/持久。“晚期+持久”组预后最佳，中位PFS达99.32个月，而“早期+短暂”组最差（18.95个月）。“晚期+持久”组的中位OS未达到，而“早期+短暂”组仅46.28个月。这一模式在仅纳入MRD阴性患者的分析中同样成立，提示即使在深度缓解者中，“晚期+持久”特征仍能识别出真正预后良好的亚群。
更为重要的发现是，“晚期+持久”模式似乎能够克服传统不良预后因素的影响：
在持续MRD阳性患者中：“晚期+持久/MRD阳性”组的中位PFS（93.13个月）与“晚期+持久/MRD阴性”组（99.32个月）无显著差异（P=0.270），且显著优于其他MRD阴性或阳性组。两组OS均未达到（P=0.981）。
在高危细胞遗传学异常患者中：“晚期+持久/HRCA阳性”组的中位PFS未达到，与“晚期+持久/HRCA阴性”组（93.13个月）无显著差异（P=0.54），两组OS均未达到（P=0.399），但均显著优于“其他/HRCA阳性”组（中位PFS 35.40个月）。
在未移植患者中：“晚期+持久/未移植”组的中位PFS为93.13个月，与移植组（99.32个月）无显著差异（P=0.97），OS均未达到（P=0.13）。
总结
这项基于中国千例真实世界队列的研究表明，MRD反应的时机与持续时间是NDMM的独立预后因素，其价值可能超越单次MRD状态的评估。“晚期且持久”的MRD反应模式——即缓慢达到但长期维持的最佳MRD状态——与改善的PFS和OS密切相关，且这一关联在持续MRD阳性、高危细胞遗传学异常及未接受移植的患者中依然成立。
这些发现提示，临床实践中应重视MRD的动态纵向监测，将反应时机与持续时间纳入综合预后评估体系。对于无法达到MRD阴性的患者，维持长期稳定的低水平疾病状态可能是可行的治疗目标；而对于高危患者，持久的MRD反应——无论最终是否达到阴性——可能意味着不良预后因素的克服。未来研究需在新型治疗背景下验证这些发现，并探索MRD动力学指导下的个体化治疗调整策略。
Zhou J, Yan W, Liu Y, et al. Late and Durable Minimal Residual Disease Response Predicts Favorable Outcomes in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Int J Cancer. 2026. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.70465
排版编辑：Mathilda
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