滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性B细胞淋巴瘤。传统一线化疗免疫治疗方案虽能使多数患者获得缓解，但毒性问题突出。对于高肿瘤负荷的初治患者，如何在保持疗效的同时降低治疗毒性，仍是临床未满足的需求。近年来，免疫检查点抑制剂与CD20靶向药物的联合应用为FL治疗提供了新思路，但单纯双药联合的疗效尚未达到化疗免疫治疗的水平。放射治疗（RT）具有直接的细胞毒作用和潜在的免疫调节效应，低剂量放疗在FL中已证实有较好的局部控制率。
基于上述背景，澳大利亚研究团队设计了一项Ⅱ期临床试验，探索奥妥珠单抗联合阿替利珠单抗及PET导向的超低剂量放疗在初治FL中的疗效与安全性。近期，该研究结果已发表于British Journal of Haematology杂志，【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。
研究设计：精准筛选与PET适应性策略
FLUORO研究（NCT04962126）是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，采用Simon两阶段设计（80%检验效能，单侧α=0.05），以30%的CR率为无效假设。第一阶段计划入组15例患者，若6例及以上达到CR，则扩展至总计46例；若46例中19例及以上达到CR，则拒绝无效假设。
入组标准：年龄≥18岁，初治、组织学确诊的1-3A级FL（WHO 2016分类），Ann Arbor II-IV期，ECOG体能状态0-2分，具有可测量病灶，符合GELF或BNLI高肿瘤负荷标准。
治疗方案：
诱导治疗：6个周期的奥妥珠单抗（1000mg，第1周期第1、8、15天给药，后续周期第1天）联合阿替利珠单抗（1200mg），每21天为一周期。
PET适应性放疗：第2周期后行中期PET/CT评估。对残留FDG摄取病灶（>1cm）者，于第3周期后实施超低剂量受累部位放疗（4Gy/2次，连续两天）。放疗遵循ILROG指南，最多6个照射野。
维持治疗：诱导结束后达疾病稳定、部分缓解或完全缓解者，接受奥妥珠单抗维持治疗（1000mg，每8周，最长12个周期）。
评估与终点：PET/CT于基线、第2周期后、放疗后（可选）、第6周期后及维持期间每6个月进行。主要终点为诱导结束时完全缓解（CR）率（Lugano 2014标准）。次要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、至下次治疗时间（TTNT）及安全性。探索性终点包括PET影像组学参数（SUVmax、TMTV、TLG）及肿瘤免疫基因表达谱（NanoString PanCancer Immune面板）。
研究结果：疗效显著，安全性良好
患者特征
2021年8月至2022年10月，共入组16例患者。中位年龄53岁（33-79岁），男性7例（43%）。Ann Arbor Ⅳ期13例（81.3%），Ⅲ期3例（18.7%）。FLIPI评分：低危1例（6%），中低危7例（44%），中高危7例（44%），高危1例（6%）。56%存在大包块，44%伴骨髓受累，31%有脾肿大。
表1. 患者特征
治疗实施
15例（94%）完成6周期诱导治疗。1例因第1周期奥妥珠单抗3级输注反应终止治疗，纳入安全性分析，未纳入疗效分析。
第2周期后PET评估：3例（20%）达CR，直接继续后续奥妥珠单抗+阿替利珠单抗治疗；12例（75%）为PR，接受超低剂量放疗，中位照射3个部位（范围1-5个）。放疗技术包括3D-适形、调强或电子线照射。
疗效数据
主要终点：15例可评估患者中，最佳CR率为93%（14/15，95%CI：70%-99%），ORR为100%（95%CI：75%-100%）。诱导结束时CR率为87%（13/15）。
长期随访：中位随访41个月（范围31.25个月-未达到）。治疗全部结束后，73%（11/15）维持CR。共4例疾病进展：2例于诱导结束PET/CT4时进展（1例经活检证实转化为弥漫大B细胞淋巴瘤），1例于维持治疗第9周期后进展，1例于随访期间进展。
生存数据：3年PFS率为80%（95%CI：55%-93%），3年OS率为100%（95%CI：79.6%-100%）。中位PFS和OS均未达到。中位TTNT为27个月（范围8-43个月）。
研究满足Simon两阶段设计第一阶段的继续标准，但因申办方战略调整提前终止，未进入第二阶段扩展。
安全性
诱导期间5例（31%）发生3-4级不良事件；维持期间4例（31%）发生3-4级不良事件。全组仅1例4级不良事件（中性粒细胞减少，维持期）。2例（15%）发生3级以上免疫相关不良事件。
11例严重不良事件发生于8例患者，其中8例为感染（4例COVID-19、3例呼吸道感染、1例尿路感染）。中位住院时间4天（范围2-26天）。
1例（6%）因毒性终止治疗（输注反应）；诱导期间6例（19%）因感染暂停用药。
未观察到明确归因于放疗的显著急性毒性。
探索性分析
PET影像组学：进展或最佳疗效为PR者基线TLG（4568.8 vs 2160.9）和TMTV（1125.9 vs 535.4）高于早期CR且持续缓解者（P=0.02）。进展者诱导结束delta TMTV低于持续缓解者。
基因表达谱：9例患者基线活检样本中，8例通过质控。进展者肿瘤中IL7R、SELL、AKT3、HLA-G、IFNL1表达下调，但未达到多重检验校正后的显著性阈值。
总结
本研究是首个报道抗CD20单抗、PD-L1抑制剂与放疗联合用于淋巴瘤的临床研究。在16例初治高肿瘤负荷FL患者中，最佳CR率93%，ORR 100%，3年PFS率80%，3年OS率100%。3-4级毒性发生率31%，低于GALLIUM研究中化疗免疫治疗组的70%-75%。
探索性生物标志物结果提示基线TMTV/TLG和中期代谢反应可能与预后相关，IL7R、SELL等基因下调可能与T细胞耗竭状态有关。但这些发现基于极小的样本量，且未通过多重检验校正，目前仅可作为假设生成，需独立验证。
总之，FLUORO研究初步显示，奥妥珠单抗联合阿替利珠单抗及PET适应性超低剂量放疗在初治高肿瘤负荷FL中获得了较高的缓解率和可接受的安全性。然而，由于样本量小、单臂设计及提前终止，该方案的疗效和安全性仍需在更大规模的随机对照研究中验证。目前，这一无化疗策略尚不能取代标准治疗，但为后续研究提供了值得探索的方向，包括与新型药物（如双特异性抗体）的联合及生物标志物指导的个体化治疗。
JMartynchyk A, Chong G, Khor R, et al. Checkpoint inhibitors, obinutuzumab plus PET-adapted ultra-low dose nodal radiotherapy yield high efficacy in treatment-naïve follicular lymphoma: Results from the phase II 'FLUORO' study. Br J Haematol. 2026.
排版编辑：Mathilda
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