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消化道病例精粹丨斯鲁利单抗联合方案治疗POLE突变MSS型晚期结肠癌实现超26个月PFS获益

05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于MSS（微卫星稳定）型的晚期结直肠癌（CRC）患者，其肿瘤微环境通常表现为“冷肿瘤”，传统认为难以从单药免疫治疗中获益。然而，在精准医学时代，DNA聚合酶ε（POLE）突变逐渐成为筛选免疫治疗潜在获益人群的重要生物标志物。本期，扬州大学附属医院张正荣教授分享了一例晚期乙状结肠癌病例（cT4N2M1 RAS突变 MSS型，POLE突变型）。该患者在历经肠梗阻、化疗药物超敏反应等多重挑战后，通过及时调整策略，采用以PD-1抑制剂斯鲁利单抗为核心，联合抗血管生成药物及化疗的综合治疗方案，成功实现了超26个月的PFS获益。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并特邀扬州大学附属医院汪竹教授对病例进行深入点评，以飨读者。

病例介绍

专家介绍

张正荣教授

副主任医师

扬州大学附属医院化疗科副主任
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟扬州分会常任委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会委员
江苏省整合医学研究会介入医学专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学委员会委员
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组江苏分中心委员
江苏省预防医学会癌症筛查和早诊专委会委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺肿瘤学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
扬州市化疗与生物医学委员会委员
扬州市专业照料学会肿瘤照护专委会委员
扬州大学附属医院结直肠肿瘤MDT团队秘书

基本情况

患者：男性，43岁。
主诉：因“大便形状改变伴便血2月余”于2024年3月7日入院。
体能状态：既往体健，一般情况可。
既往史：无特殊。

辅助检查

影像学检查：

CT（2024年3月7日）：1.近段乙状结肠占位，伴周围淋巴结稍增大，考虑为恶性；2.腹盆腔脂肪间隙模糊，局部污垢样改变，大网膜转移待排（图1）。

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图1. 腹部CT检查（2024年3月7日）

病理活检：（乙状结肠）腺癌。

基因及免疫微环境检测（NGS）：

免疫相关：TMB-H（200.7 Muts/Mb）；MSS；PD-L1表达：TPS=1%，CPS=2；检出免疫治疗正调节预测因子包括 POLE p.V411L 突变等。

初步诊断

乙状结肠腺癌（cT4N2M1，Ⅳ期）

分子分型：RAS突变、MSS型、POLE突变型

诊疗经过

一线治疗（靶向+三药化疗）

患者至外院会诊，因伴有肠梗阻风险，先行“结肠造瘘术”解除梗阻。

2024年3月14日起，给予“贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI（氟尿嘧啶4civ46h + 伊立替康300mg d1 + 奥沙利铂150mg d1）”方案治疗，共计完成6个周期。
疗效评估：2024年6月7日复查腹部CT，对比2024年3月7日（基线），盆腔病灶未见明显缩小（图2）。

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图2. 腹部CT检查（上：2024年3月7日；下：2024年6月7日）

鉴于患者结肠癌类型为POLE突变型，具有较高TMB（200.7 Muts/Mb），对免疫治疗显示出潜在获益趋势，且一线高强度化疗获益有限。治疗团队决定引入PD-1抑制剂。

2024年7月10日，方案调整为“斯鲁利单抗 300mg + 贝伐珠单抗 580mg +卡培他滨 2.0 d1-14 + 奥沙利铂 250mg d1）”，免靶联合化疗2周期（末次治疗时间2024-07-31）。
不良事件处理：期间患者在两次输注奥沙利铂过程中，均出现超敏反应。
2024年8月23日，针对奥沙利铂不耐受，方案灵活调整为“斯鲁利单抗 300mg + 贝伐珠单抗 580mg + XELIRI（卡培他滨 2.0 d1-14 + 伊立替康 340mg d1）”，共完成8个周期。
疗效评估：期间多次复查CT（2024-08-15, 2024-11-07, 2025-02-06, 2025-03-21）（图3）。影像学持续提示：乙状结肠肿瘤病灶较前相继缩小、好转，周围脂肪间隙渗出吸收，盆腔及腹股沟淋巴结相仿或缩小。

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图3. 腹部CT检查

后续探查与维持治疗

2025年2月18日，调整为“斯鲁利单抗 300mg + 卡培他滨 2.0 bid d1-14 + 伊立替康 340mg d1”方案治疗3个周期。
2025年4月，患者于外院行腹部探查，术中评估仍无法行根治性切除。
2025年5月7日，恢复“斯鲁利单抗 + 贝伐珠单抗 + XELIRI”方案继续治疗6个周期。
近期随访（2025年7月3日）：腹部CT提示病灶进一步缩小并维持稳定。考虑到长期的临床获益与耐受性，目前建议患者降低化疗强度，进入以斯鲁利单抗为基础的维持治疗阶段。

病例总结

本例为一名43岁男性患者，初诊即为晚期乙状结肠癌。分子分型提示其为RAS突变且MSS型，传统意义上预后极差，且不适合单纯的EGFR单抗或单药免疫治疗。然而，NGS全面检测敏锐地捕捉到了破局关键——POLE突变会引起高突变负荷（TMB-H）（高达200.7 Muts/Mb）。

在前期采用强效的“贝伐珠单抗+FOLFOXIRI”方案仅获得SD后，治疗团队基于POLE突变型这一特征，将斯鲁利单抗加入治疗阵列，形成了“PD-1单抗+抗血管生成+化疗”的三联强效模式。在此期间，尽管患者遭遇了奥沙利铂超敏反应，但通过调整用药，确保了治疗的连续性（图4）。在免疫联合方案的持续打击下，患者的肿瘤病灶实现了长达一年的持续缩小与稳定控制，最终成功转入低强度的维持治疗，极大延长了生存期并保证了生活质量。

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图4.诊疗示意图

专家点评

专家介绍

汪竹教授

主任医师，硕士研究生导师

扬州大学附属医院肿瘤科副主任
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常务委员
江苏省老年医学学会肿瘤学分会常务委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌专委会委员
扬州市肿瘤化疗与生物治疗专业委员会副主任委员
扬州市肿瘤科医疗质量控制中心常务副主任
扬州市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员
扬州市疼痛专业委员会委员

在晚期CRC的治疗格局中，微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者是公认的免疫治疗优势人群。然而，绝大多数（约95%）肠癌患者属于MSS/pMMR型。传统观点认为，MSS型肠癌属于免疫豁免或免疫沙漠型的“冷肿瘤”，常规免疫治疗往往难以奏效。如何将MSS型肠癌变“冷”为“热”，是当前消化道肿瘤领域的重点探索方向。本病例的成功破局，关键在于精准识别POLE的生物标志物，采用了以创新型PD-1抑制剂——斯鲁利单抗为核心的联合治疗方案。

首先，作为一种具有差异化特性的抗PD-1单克隆抗体，斯鲁利单抗展现出创新性的机制优势：①高效PD-1阻断机制，犹如松开刹车：斯鲁利单抗能够更早诱导更强的PD-1内吞，从而更充分地解除T细胞的抑制状态，实现更快、更深的肿瘤杀伤。②CD28信号通路保留，类似踩油门：斯鲁利单抗可减少PD-1与CD28的顺式相互作用，提高T细胞活性，从而延缓T细胞耗竭，促进记忆T细胞生成，带来更持久的免疫应答。

斯鲁利单抗的机制优势在本病例中发挥了重要作用。对于该患者为POLE突变型，TMB高达200.7 Muts/Mb，其肿瘤细胞能产生大量新抗原，这为免疫系统识别提供了理想靶点。斯鲁利单抗凭借其高亲和力介导的高效受体占位率及强效的T细胞激活效能，有效逆转了肿瘤微环境的免疫抑制状态，重塑了机体的抗肿瘤免疫应答。该机制不仅成功克服了MSS型肠癌固有的免疫耐受屏障，亦将POLE突变型作为晚期CRC免疫治疗疗效的正向预测因子提供了坚实的临床循证。

在治疗策略上，本例采用了“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗”的联合模式。抗血管生成药物（贝伐珠单抗）通过促进肿瘤血管正常化，改善了微环境的缺氧状态；化疗的介入则进一步诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），促进抗原暴露。上述干预有效重塑了肿瘤微环境，使斯鲁利单抗在更为有利的免疫微环境中发挥持久的抗肿瘤效应。三者机制互补，产生显著的协同增效作用，最终成功逆转了MSS型肠癌的原发性免疫耐药。

此外，在应对奥沙利铂导致的超敏反应等临床挑战时，治疗团队及时调整用药，但始终保留斯鲁利单抗作为系统治疗的免疫基石，并在疾病控制后平稳过渡至以斯鲁利单抗为主的维持治疗阶段。此举不仅契合了晚期肿瘤“全程管理”与“减毒增效”的现代治疗理念，更验证了斯鲁利单抗良好的安全耐受性及转化为长期生存获益的潜力。综上所述，对于局部晚期或转移性MSS型CRC，尤其是检出POLE突变型的患者，以斯鲁利单抗为核心联合抗血管生成及化疗的综合治疗模式展现出了突破性的临床价值，亟待在未来的临床实践与前瞻性研究中进一步验证与推广。

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-Lukas