慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局在过去十年间经历了巨大变革，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和BCL-2抑制剂（BCL-2i）的相继问世使多数患者获得了长期疾病控制。然而，一个日益严峻的临床挑战正浮出水面：对这两类药物均产生耐药的双重难治性（double refractory）CLL患者群体不断扩大，中位总生存期（OS）不足12个月，亟需新的治疗突破。近日，Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia杂志发表了一项最新综述，系统梳理了非共价BTKi、BTK降解剂、双特异性抗体及CAR-T细胞疗法等新兴策略的临床证据，并重点分析了美国FDA近期批准的新药物在这一难治人群中的定位，为临床实践提供了重要的循证参考。
研究背景：从治疗革命到耐药困境
CLL是西方国家最常见的成人白血病，年发病率约5/10万，2024年美国新发病例超过2万例。该病好发于老年男性，中位诊断年龄72岁。CLL的临床病程高度异质，从惰性病程到侵袭性表现不等，这种差异与免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态、染色体异常（如11q、13q、17p缺失）及TP53、NOTCH1等基因突变密切相关。
2013年共价BTKi（cBTKi）的上市开启了CLL靶向治疗时代。伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼通过不可逆共价结合BTK的C481位点，阻断B细胞受体信号通路。RESONATE-2试验显示，伊布替尼一线治疗的中位PFS达8.9年。2016年维奈克拉获批，作为选择性BCL-2i恢复肿瘤细胞凋亡潜能。BTKi联合维奈克拉的固定疗程方案使约70%患者达到微小残留病（MRD）不可检测状态。
然而，耐药问题日益凸显。新近数据表明，约50%先后接受维奈克拉和cBTKi治疗的患者最终对两类药物均产生耐药。双重难治性CLL的定义为：在接受cBTKi和BCL-2i治疗期间或之后出现疾病进展。这一人群预后极差，部分系列报道的中位OS不足12个月，构成了当前CLL治疗领域最迫切的未满足临床需求。
耐药机制：从单点突变到克隆演化
理解耐药机制是开发克服策略的基础。cBTKi耐药主要涉及两大机制：BTK结合位点突变和下游信号通路激活。
BTKi耐药机制。 C481位点突变是最常见的耐药机制，约占伊布替尼耐药患者的80%。该突变将半胱氨酸替换为丝氨酸（C481S），破坏了药物与靶点的不可逆共价结合。非共价BTKi（ncBTKi）正是为克服这一机制而设计。然而，耐药并非仅限于C481突变。守门员突变（T474I/F/L/Y）改变酶构象，影响共价和非共价BTKi的结合；激酶失活突变（V416L、M437R、L528W）虽损害酶活性，但保留支架功能，允许下游信号传导。值得关注的是，泽布替尼耐药后出现的L528W突变对匹妥布替尼也存在交叉耐药。
下游PLCG2突变可导致功能获得效应，使BCR信号在BTK活性被抑制的情况下持续传导。此外，PI3K-AKT、NFκB和MAPK等替代通路的激活，以及肿瘤微环境提供的生存信号，均可绕过BTK介导的信号传导。
BCL-2i耐药机制。 与BTKi耐药不同，维奈克拉耐药更为多因素化。替代抗凋亡蛋白（特别是MCL-1和BCL-XL）的上调可补偿BCL-2抑制；BCL-2蛋白G101V突变直接损害维奈克拉结合；TP53突变可破坏内在凋亡通路；代谢重编程降低细胞对BCL-2的依赖。表观遗传改变影响BCL-2家族蛋白表达、线粒体动力学失调等新型耐药机制也逐渐被揭示。
克隆演化的复杂性。 序贯使用靶向治疗对CLL细胞施加选择性压力，促使具有多重耐药机制的亚克隆产生。不同cBTKi的耐药突变谱存在差异：伊布替尼耐药以C481S为主（80~85%），阿可替尼耐药中T474I突变约占19%，泽布替尼耐药则富集L528W突变。这些突变可在同一细胞系内共存或互斥，为个体化治疗策略的制定带来挑战。
新兴治疗策略与临床证据
非共价BTKi：克服C481S耐药的关键突破
非共价BTKi通过可逆性非共价相互作用结合BTK的ATP结合口袋，保持对C481S突变BTK的活性，是双重难治性CLL治疗的重要进展。
匹妥布替尼。 作为首个获FDA批准的ncBTKi，匹妥布替尼在BRUIN试验中展现了令人瞩目的疗效。在247例既往接受过cBTKi治疗的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，总缓解率（ORR）达73.3%，中位PFS为19.6个月，其中40.5%患者曾接受BCL-2i。对于携带BTK C481S突变的患者，匹妥布替尼仍能产生持续缓解。安全性方面，匹妥布替尼的心血管和出血事件发生率低于cBTKi，最常见不良事件为感染（71.0%）、出血（42.6%）和中性粒细胞减少（32.5%），因治疗相关不良事件停药率仅2.8%。
然而，匹妥布替尼的疗效受非C481 BTK突变和下游信号改变的影响。携带T474守门员突变或L528W激酶失活突变的患者缓解率显著降低，PLCG2功能获得性突变可完全绕过BTK抑制。这凸显了治疗前分子检测的重要性。
Nemtabrutinib。 这款可逆性BTKi在Ⅰ/Ⅱ期试验中显示，对携带BTK C481S突变的CLL患者ORR为57.9%，主要不良事件包括疲劳、便秘、味觉障碍和咳嗽。
表1. 双重难治性CLL的临床试验和关键发现总结
BTK降解剂：从抑制到清除的新范式
BTK降解剂通过泛素-蛋白酶体系统诱导BTK蛋白完全降解，而非仅抑制其酶活性，有望克服cBTKi和ncBTKi的耐药机制。
Bexobrutideg（NX-5948）。 这款口服小分子降解剂通过cereblon E3连接酶复合物诱导野生型和突变型BTK的泛素化及后续蛋白酶体降解。Ⅰa/Ⅰb期试验中ORR达78.6%，安全性特征与cBTKi明显不同：最常见治疗相关不良事件为紫癜/挫伤（38.1%，无≥3级事件）、中性粒细胞减少（29.9%，≥3级占23.7%）和疲劳（25.8%，≥3级占1.0%）。
NX-2127。 作为双功能BTK降解剂和cereblon E3连接酶调节剂，NX-2127在早期临床试验中对重度预治疗的CLL患者（包括双重难治性）ORR约52%，主要不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少和皮疹。
双特异性抗体：免疫系统的精准调动
双特异性抗体通过同时结合T细胞CD3和B细胞CD20，介导T细胞对恶性B细胞的杀伤，为双重难治性CLL提供了免疫治疗新选择。
Epcoritamab。 EPCORE CLL-1试验的扩展队列显示，在既往接受过BTKi和BCL-2i治疗的患者中，ORR约53%，完全缓解（CR）率37%。该药在复发/难治性（R/R）CLL中实现了较高的CR率和MRD阴性率。安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）发生率约96%，但多为1-2级；其他常见不良事件包括中性粒细胞减少和贫血。
其他双特异性抗体。 格菲妥单抗采用创新的2:1结构（CD20xCD3），在双重难治性CLL中ORR为53%，CR率33%。莫妥珠单抗和odronextamab等CD20xCD3双特异性抗体也在早期研究中显示出潜力。系统综述分析指出，下一代双特异性抗体在增强疗效和降低毒性方面具有前景，与其他新型药物的联合应用值得探索。
CAR-T细胞疗法：向潜在治愈迈进
CAR-T细胞疗法通过体外基因改造患者T细胞，使其表达靶向CD19的嵌合抗原受体，是双重难治性CLL治疗的重要里程碑。
Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。 作为目前唯一获FDA批准用于CLL的CAR-T产品，liso-cel在TRANSCEND CLL 004试验中展现了确切疗效。在接受过大量治疗的CLL患者中，ORR约44%，CR率18%。值得注意的是，liso-cel联合伊布替尼的疗效显著优于单药：联合队列ORR达86%，CR率45%，中位缓解持续时间41.4个月，86%患者外周血MRD不可检测，84%骨髓MRD不可检测，中位至首次缓解时间仅1个月。
真实世界证据更为鼓舞人心。多中心CARE CAR-T CLL研究纳入中位既往6线治疗的患者，90%曾接受匹妥布替尼，67%携带del(17p)或TP53突变。30例接受liso-cel治疗的患者中，CRR/CRRu达60.0%，ORR达83.3%。有趣的是，末线接受匹妥布替尼后桥接liso-cel的患者CR率达72%，而未接受匹妥布替尼桥接者仅28%，间接支持了TRANSCEND CLL 004中liso-cel联合伊布替尼亚组的结果。
安全性方面，CRS发生率约74%（多为1-2级），神经系统事件42%（多为1-2级）；3级CRS占9%（无4-5级），3级神经系统事件18%（1%为4级）。血细胞减少（尤其是中性粒细胞减少和贫血）常见且可能持续较长时间。
其他CAR-T方案。 Brexucabtagene autoleucel在ZUMA-8试验中疗效有限。下一代双靶点CAR和通用型“现货”产品正在开发中。
新一代BCL-2靶向治疗与PI3K抑制剂
索托克拉（BGB-11417）。 作为下一代BCL-2i，索托克拉具有半衰期短、无药物蓄积的优势，能克服维奈克拉耐药相关的BCL-2突变（特别是G101V）。晶体结构分析显示，索托克拉在BCL-2的P2口袋中采用新型结合模式，避免与突变残基发生空间冲突。其对其他维奈克拉耐药突变（D103Y、A113G、V156D、R129L）亦保持活性。Ⅲ期CELESTIAL-RRCLL试验（CLL-RR1）正在评估索托克拉联合抗CD20抗体对比维奈克拉联合利妥昔单抗在复发/难治性CLL/SLL中的疗效。
PI3K抑制剂。 尽管idelalisib、duvelisib和umbralisib已获批用于CLL，但其在双重难治性患者中的应用受限于毒性（免疫介导不良事件、肺炎、结肠炎、转氨酶升高和感染）。新一代PI3Kδ抑制剂如parsaclisib（肝毒性更低）和zandelisib（间歇给药设计）正在开发中，旨在降低不良事件同时维持疗效。
联合策略与治疗选择
匹妥布替尼联合维奈克拉。 Ⅰb期 BRUIN试验评估了固定疗程匹妥布替尼+维奈克拉（PV）或匹妥布替尼+维奈克拉+利妥昔单抗（PVR）在R/R CLL中的疗效，包括既往cBTKi暴露患者。结果显示，PV方案ORR 93.3%、CR率46.7%；PVR方案ORR 100%、CR率30.0%。12周期后外周血MRD阴性率分别为85.7%和90.0%，估计24个月PFS率为79.5%。
治疗选择考量。 双重难治性CLL的治疗选择应个体化，综合考虑患者特征（年龄、体能状态、合并症、偏好）和疾病特征（TP53异常、淋巴结负荷、疾病动力学）。Thompson等专家的综述建议：对于高肿瘤负荷、侵袭性疾病动力学或高危遗传学特征的患者，CAR-T细胞疗法可能是优选；对于疾病侵袭性较低、合并症显著或偏好口服治疗的患者，匹妥布替尼可能更为适宜。2024年NCCN指南更新已将匹妥布替尼和liso-cel列为双重难治性CLL的首选方案。
治疗算法建议。 基于当前证据，双重难治性CLL的治疗算法可首先考虑参加新型药物或联合策略的临床试验。对于携带BTK C481S突变的患者，ncBTKi（如匹妥布替尼）或BTK降解剂适用。对于高肿瘤负荷或侵袭性疾病的患者，应考虑双特异性抗体（epcoritamab、格菲妥单抗）或CAR-T细胞疗法（liso-cel）。对于既往不耐受而非耐药的患者，同类药物替换（如不同BTKi）或新型联合方案可能有效。年轻、体能状态良好的无其他选择患者可考虑异基因造血干细胞移植。对于选择有限的患者，化学免疫治疗或最佳支持治疗仍是必要选项。
未来方向与总结
双重难治性CLL的管理正从“无药可用”转向“多策略可选”。非共价BTKi匹妥布替尼为携带C481S突变的患者提供了新治疗选择；双特异性抗体和CAR-T细胞疗法利用免疫系统力量，在既往接受过大量治疗的患者中实现高缓解率和持久缓解；BTK降解剂、新一代BCL-2i和理性联合策略展现了早期前景。
未来的研究应聚焦于：基于特定耐药突变或信号通路改变的个体化治疗；探索BTK和BCL-2之外的新靶点（如CDK、SYK、LYN激酶）；开发下一代双特异性抗体、改进型CAR-T构建体和免疫检查点抑制剂；以MRD和预测性生物标志物指导治疗强度和疗程。
总之，随着治疗格局的持续演进，双重难治性CLL患者的预后正变得愈发乐观。新型药物整合入临床实践，结合对耐药机制和联合策略的持续研究，已将双重难治性CLL从“终末期疾病”转变为“可管理疾病”。然而，最佳治疗顺序和组合仍是活跃的研究领域，需要更多前瞻性研究来明确个体化治疗策略，最终改善这一挑战性患者群体的结局。
Jain E, Sainatham C, Raghavan P, et al. Current Treatment of Double Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Focus on Novel Drugs. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2026. doi: 10.1016/j.clml.2026.03.001
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