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凯创新标 | 孙正魁教授：始于独特设计，终于一致获益——解读NATALEE研究的成功奥秘

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的70%^[1]。对于早期患者而言，术后内分泌治疗是标准治疗方案，但即便接受了规范的内分泌治疗，仍有约30%的患者会在术后10年内出现复发^[2]，成为影响早期HR+/HER2-乳腺癌患者长期生存的核心威胁。既往CDK4/6抑制剂辅助治疗研究多聚焦于淋巴结阳性（N+）人群，且入组窗口期普遍较窄，导致大量存在明确复发风险的淋巴结阴性（N0）伴高危因素患者无法获得循证支持的辅助强化治疗方案，临床决策面临诸多困境。NATALEE研究以患者最终的复发转移结局为核心导向，通过创新的研究设计，在5年长期随访中展现出稳健且一致的临床获益^[3]，重塑了HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的循证格局。【肿瘤资讯】特别邀请江西省肿瘤医院孙正魁教授，深入解读 NATALEE 研究的设计亮点、核心疗效数据及临床实践价值，为临床诊疗决策提供循证参考。

专家介绍

孙正魁教授

医学博士主任医师

江西省乳腺肿瘤诊疗中心主任
国家卫健委肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
江西省卫健委肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会委员
中国老年医学会普通外科专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会整合乳腺肿瘤专业委员会常委
江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
江西省抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会主任委员
江西省抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会主任委员
《中国肿瘤外科杂志》、《实用癌症杂志》编委
美国 MD Anderson Cancer Center 及 Mayo clinic 访问学者

以复发风险为起点：

NATALEE研究设计全面覆盖临床真实需求

长期以来，淋巴结状态一直是临床判断HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险的核心指标，既往多项研究均以淋巴结阳性作为主要入组标准。但随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，越来越多的证据表明，肿瘤大小、组织学分级、Ki-67增殖指数、激素受体表达水平以及多基因检测结果等因素，同样能够独立预测肿瘤的侵袭性和复发风险^[4]。

临床实践中，部分淋巴结阴性（N0）患者若合并高危因素，其复发风险并不低于甚至超过部分淋巴结阳性患者。然而，由于缺乏针对性的循证医学证据，这部分患者往往只能接受单纯内分泌治疗，面临着较高的复发风险。NATALEE研究突破了传统依赖淋巴结状态的风险分层模式，首次将N0伴高危因素患者与N+患者同时纳入研究范围，其中高危因素包括肿瘤直径＞2cm、组织学分级为3级、Ki-67指数≥20%或多基因检测提示高危等^[3]，真正覆盖了临床上所有需要强化辅助治疗的高复发风险人群。

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图1 NATALEE研究设计^[3]

真实世界数据充分印证了这一设计的前瞻性和必要性。一项基于中国国家癌症数据库的大规模回顾性研究显示，符合NATALEE研究入组标准的患者（N+和N0伴高危因素）整体复发风险是其余早期HR+患者的3倍，5年真实世界无浸润性疾病生存率（rwiDFS）分别为81.37%和93.37%（HR=3.03，P<0.0001）。其中，符合入组标准的N0伴高危因素患者复发风险是低危N0患者的2倍（HR=2.16，P<0.0001），且与N1期患者的复发风险几乎相当，二者5年rwiDFS率分别为85.80%和85.91%^[5]。这些数据有力地证明，NATALEE研究对高复发风险人群的重新定义，完全契合真实世界的疾病规律，为既往被忽视的N0高危患者提供了获得强化治疗的循证依据。

精准匹配疾病复发规律，NATALEE研究给药方案兼顾疗效与治疗可及性

HR+/HER2-乳腺癌具有独特的生物学特征，其病程较长，复发风险持续存在，但呈现出明显的时间分布规律。多项大规模回顾性研究证实，术后前3年是HR+/HER2-早期乳腺癌复发的高峰期，此阶段发生的复发往往预后更差^[6,7]。基于这一复发风险规律，NATALEE研究采用了3年瑞波西利联合内分泌治疗的方案，能够更完整地覆盖术后复发高峰窗口，实现对复发风险的全程主动拦截。

除了精准的治疗周期设计外，NATALEE研究创新地设置了12个月的灵活入组窗口期，允许患者在完成根治性手术后、内分泌治疗开始后的12个月内，任何时间点联合启用瑞波西利进行强化治疗。这一设计基于真实临床实践中患者术后往往需要一定时间进行身体恢复，同时对于病情较为复杂的患者，多学科诊疗（MDT）团队的会诊、治疗方案的讨论以及患者和家属的决策过程都需要时间。12个月的长窗口期意味着，所有符合治疗标准的患者，无论术后恢复情况如何、是否接受过辅助化疗，都有机会及时接受强化辅助治疗，极大地提升了治疗的可及性和临床决策的从容性，让更多患者能够从CDK4/6抑制剂的辅助治疗中获益。

从iDFS到DDFS，从全人群到关键亚组，

NATALEE研究优异疗效夯实临床应用信心

NATALEE研究选择无浸润性疾病生存期（iDFS）作为主要研究终点，这一选择具有充分的科学性和合理性。与总生存期（OS）相比，iDFS事件出现更早、与疾病复发的关联更直接，能够在较短的随访期内准确捕捉辅助治疗对侵袭性复发和远处转移等关键临床事件的影响^[8]。同时，iDFS作为终点能够有效规避OS随访周期过长、易受后线治疗干扰等局限性，是目前早期乳腺癌辅助治疗疗效评估中公认的兼顾科学性与可行性的核心终点。

最新公布的5年随访结果充分验证了NATALEE研究设计的科学性。数据显示，在总体人群中，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）较单纯内分泌治疗显著改善iDFS，疾病复发或死亡风险降低28.4%（HR=0.716，95%CI：0.618~0.829，P<0.001），两组5年iDFS率分别为85.5%和81.0%^[3]。

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图2 NATALEE研究ITT人群5年iDFS结果^[3]

更重要的是，这种获益并非局限于某一特定亚组，而是在所有预设的关键亚组中均保持一致：N0伴高危因素人群疾病复发风险降低39.4%，N+人群风险降低26.3%；Ⅱ期患者HR=0.660，Ⅲ期患者HR=0.730；无论绝经状态、Ki-67表达水平如何，瑞波西利联合方案的获益方向均与总人群完全一致^[3]。这些结果重复表明，NATALEE研究在广泛的高复发风险人群中呈现出稳定、可重复的治疗获益。

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图3 NATALEE研究5年随访结果亚组分析^[3]

尤其值得关注的是亚裔人群的亚组分析结果，2025年ESMO Asia大会公布的数据显示，该亚组共纳入675例亚洲患者，其基线特征与中国乳腺癌患者高度契合，整体基线疾病负荷更重、复发风险更高。即便在如此具有挑战性的条件下，亚裔患者仍取得了优异的疗效：瑞波西利联合组5年iDFS率达85.9%，疾病复发或死亡风险降低35.3%（HR=0.647，95%CI：0.421~0.994）^[9]，为中国患者的临床应用提供了直接且精准的循证支撑。

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图4 NATALEE研究亚裔人群与非亚裔人群亚组5年iDFS结果^[9]

基于NATALEE研究坚实的循证证据，《2026版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》对瑞波西利的推荐级别迎来了重大升级：无论患者绝经状态如何，对于包括淋巴结阳性及淋巴结阴性伴高危因素在内的所有高复发风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂（AI）联合瑞波西利的辅助强化方案均获得Ⅰ级推荐（1A类证据）^[10]。这一升级标志着瑞波西利联合内分泌治疗正式成为中国HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的标准方案，将全面指导临床实践。

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图5 2026 CSCO乳腺癌诊疗指南对于早期患者辅助治疗的推荐策略

小结

NATALEE研究的成功核心在于其始终坚持“以终为始”的设计理念，其坚实的数据已证实瑞波西利方案开创了HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的新标准。研究入组了更广泛人群，覆盖广泛Ⅱ-Ⅲ期、N+及N0伴高危因素患者，重新定义高复发风险人群，简化临床决策路径。瑞波西利作为唯一3年辅助治疗方案，全面覆盖HR+乳腺癌术后复发高峰，降低亚洲人群复发风险达35.3%，各亚组稳定一致获益^[3]。瑞波西利以不可感知AE为主，是唯一早期及晚期ESMO-MCBS评分均获最高等级的CDK4/6抑制剂^[11]，全面保障患者生活质量。随着瑞波西利早期辅助治疗适应症纳入国家医保目录及新版指南推荐，这一兼具疗效、适用性和便利性的方案，必将惠及中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者，助力更多患者走向治愈，重归高质量生活。

参考文献

[1] Li NHY, et al. JAMA Netw Open. 2025.
[2] O'Shaughnessy J, et al. Breast. 2025.
[3] Crown J, et al. ESMO 2025. LBA14.
[4] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 2024.
[5] Li Q, Jiang M, Liu J, et al. P265 The Breast.
[6] Hess KR, et al. Breast Cancer Res Treat. 2003.
[7] Yin W,et al.Breast Cancer Res Treat. 2009.
[8] Chu G, et al. Clin Pharmacol Ther. 2025.
[9] Yen-Shen Lu, et al. ESMO Asia 2025. LBA1.
[10] 2026版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.
[11] https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-for-solid-tumours/esmo-mcbs-scorecards

审批码KI10066199-133124，有效期为2026-05-07至2027-05-06，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-CYX