复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）是一类预后不良的恶性肿瘤。患者在接受至少两线系统治疗后，疾病缓解期逐渐缩短，临床亟需新的治疗方案。表观遗传失调在滤泡性淋巴瘤（FL）的发生发展中发挥关键作用，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在此类患者中初步展现出治疗潜力，但其确切疗效与安全性仍需进一步的循证医学证据支持。
近日，由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队领衔的一项多中心II期临床研究发表于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志。该研究评估了新型HDAC抑制剂艾贝司他（abexinostat）在R/R FL患者中的疗效与安全性。结果显示，艾贝司他的客观缓解率（ORR）为69.5%，完全缓解（CR）率为14.6%，疾病控制率（DCR）为91.5%，且整体安全性临床可控。研究表明，艾贝司他在R/R FL患者中展现出显著的抗肿瘤活性，有望成为该人群≥3线治疗的新选择。【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。
研究背景
尽管FL病程相对惰性，且一线免疫化疗及维持治疗显著改善了患者生存，但该疾病目前仍无法治愈，临床常表现为缓解与复发交替的模式。约1/5的患者在初始治疗后24个月内即发生疾病进展或复发，整体FL患者人群的5年无进展生存（PFS）率约为60%，提示该领域仍存在大量未被满足的临床需求。
在发病机制方面，表观遗传失调是FL重要的致病驱动因素，近90%的病例存在影响组蛋白修饰酶的基因突变。HDAC抑制剂可通过逆转组蛋白乙酰化水平的降低发挥治疗作用。目前，多款同类药物已在包括R/R FL在内的多种淋巴瘤中初步展现出抗肿瘤活性。艾贝司他作为一种新型HDAC抑制剂，其前期的I期临床研究已确定了在中国R/R B细胞淋巴瘤患者中的II期推荐剂量（80 mg，每日两次，连续用药7天后停药7天）。为进一步明确艾贝司他单药在R/R FL患者中的疗效与安全性，研究者开展了本项多中心、单臂、关键性II期临床研究。
研究方法
研究方法
本研究为一项多中心、单臂、关键性Ⅱ期临床试验。研究纳入了年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0～2分、经中心实验室病理确诊为1～3a级的R/R FL患者；入组患者既往至少接受过2线系统治疗，包括细胞毒类药物和/或抗CD20单抗等；实际入组患者均既往接受过抗CD20单抗治疗。所有入组患者均接受口服艾贝司他80 mg、每日2次的治疗，采用连续服药7天后停药7天的给药模式，每28天为一个治疗周期，持续治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或符合其他停药标准。
研究的主要终点为由独立审查委员会（IRC）依据Lugano 2014标准评估的ORR；次要终点包括DCR、缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）及安全性；探索性终点则关注不同生物标志物（如CREBBP和KMT2D蛋白表达水平）亚组中的疗效与安全性差异。疗效分析基于FAS人群进行，即有艾贝司他暴露记录、既往至少接受过两线系统治疗，并具有可评价治疗后疗效数据的患者。
研究结果
患者基线特征与治疗情况
本研究分两个阶段，于2019年5月至2023年11月期间共入组90例患者。所有患者均至少接受过1剂艾贝司他治疗。治疗终止原因包括出现不可接受的毒性、疾病进展、失访、撤回知情同意或死亡等（图1）。
研究共入组90例患者，并在完成82例患者的疗效评估后终止。入组患者总体处于疾病晚期且经过多线治疗，其中92.2%（83/90）为Ⅲ–Ⅳ期；入组前中位既往治疗线数为3线（范围：2~线），且100%曾接受过抗CD20单抗治疗。末次治疗后，75.6%（68/90）为复发患者，24.4%（22/90）为难治患者（表1）。
表1 安全性数据集（SS）队列患者的基线特征（N = 90）
截至2024年10月8日，中位随访时间为30.55个月（95% CI 23.72–33.64）。在90例患者中，共有82.2%终止了研究治疗，最主要原因为疾病进展（占54.4%）。目前，仍有17.8%（16/90）的患者在继续接受研究性治疗，47.8%（43/90）进入随访阶段，34.4%（31/90）已退出研究（图2）。
疗效评估
疗效评估FAS共纳入82例患者。结果显示，IRC评估的ORR为69.5%（57/82，95% CI 58.4–79.2），其中14.6%（12/82）达到CR。ORR的95% CI下限为58.4%，显著超过了30%的预设有效性界值。此外，患者DCR为91.5%，且89%（73/82）的患者观察到肿瘤体积较基线缩小（图3），治疗持续时间与疗效对应关系详见图4。
图3 FAS人群（N = 82）中接受艾贝司他治疗患者靶病灶大小较基线的最佳百分比变化
图4 显示SS人群（N = 90）中接受艾贝司他治疗的每例患者的治疗持续时间及疗效结局
在生存获益方面，患者的中位DoR为13.96个月（图5a）。中位PFS为13.80个月（95% CI 9.69–30.26；图5b），其12、24和36个月的PFS率分别为55.3%、39.2%和33.6%（表2）。此外，OS方面，中位OS为47.18个月（95% CI 45.70–NR）（图5c）。
亚组分析进一步表明，无论患者既往是否接受过PI3K抑制剂治疗，其ORR均保持一致（均为69.6%）；但在PFS方面，既往未暴露于PI3K抑制剂的患者中位PFS更长（15.38个月 vs 8.25个月）（图5d）。同时，在不同生物标志物亚组中，艾贝司他均表现出抗肿瘤活性，例如在免疫组化检测为CREBBP阳性和KMT2D阳性的患者中，ORR分别达到76.9%和72.7%。
图5 (a) IRC 评估的DoR Kaplan–Meier 曲线；(b) IRC 评估Kaplan–Meier 曲线；(c) 总生存期（OS）Kaplan–Meier 曲线；(d) IRC 评估的 PFS 亚组分析森林图
表2 艾贝司他在FAS人群（N = 82）中的疗效
安全性
SS纳入的90例患者整体耐受性良好，发生率最高的治疗出现的不良事件（TEAE）主要为血液学毒性，包括血小板减少（85.6%）、中性粒细胞减少（58.9%）和白细胞减少（52.2%）。其中≥3级TEAE最常见的是血小板减少（42.2%）和中性粒细胞减少（25.6%）。非血液学3-4级不良事件仅包括低钾血症（5.6%）和腹泻（4.4%）（表3）。尽管有24.4%的患者报告了严重不良事件（SAE），但因不良事件导致研究治疗终止的比例极低，仅为3.3%（其中仅1例4级血小板减少被研究者判定为与艾贝司他相关）。研究期间发生2例死亡事件（1例蛛网膜下腔出血，1例COVID-19感染），均被判定与研究药物无关。本研究未发生任何与艾贝司他治疗相关的死亡事件。整体而言，艾贝司他在R/R FL患者中的安全性特征明确且临床可控。
表3 SS人群（N = 90）中的TEAEs
研究结论
综上所述，本项多中心、关键性II期临床研究初步证实，新型HDAC抑制剂艾贝司他在既往接受过多线治疗（含抗CD20单抗）的R/R FL患者中，展现出令人鼓舞且持久的抗肿瘤活性。其单药治疗不仅实现了高达69.5%的ORR和近4年的中位OS，且在不同基因突变及既往治疗亚组中均显示出一致的临床获益。同时，艾贝司他的整体安全性良好，无治疗相关死亡事件发生。面对R/R FL患者多线治疗后复发、后续手段有限的临床困境，艾贝司他单药有望成为R/R FL患者三线及以后治疗的新选择，为打破现有治疗僵局提供了坚实的循证医学证据。
Gui, L., Liu, H., Wang, H. et al. Abexinostat, a histone deacetylases inhibitor, for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a multi-center, single-arm phase 2 study. Sig Transduct Target Ther 11, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02646-z
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