首页 > 文章详情

李娟教授：中位随访61.2个月，SEQUOIA研究中泽布替尼与BR方案在初治CLL/SLL中的疗效与安全性比较

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在惰性B细胞肿瘤中，慢性淋巴细胞白血病（CLL）与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的诊疗重心正在发生位移：过去以缓解症状、延缓进展为主要考量，如今更看重患者能否在数年尺度上维持无进展状态并保有生活质量。这一转变对证据本身提出了新要求——只看短期缓解已不足以支撑一线方案的取舍，需要足够长的随访来回答疗效能否持续、代价是否可控。长期以来，一线治疗多依赖化学免疫治疗，苯达莫司汀与利妥昔单抗组成的BR方案即为代表，但其缓解深度与远期生存表现有限，在IGHV未突变等预后不良人群中尤为明显。针对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂改变了这一局面，其中泽布替尼因靶点选择性更高、脱靶作用更少，此前已在Ⅲ期SEQUOIA研究中显示出优于BR方案的结果。该研究近期更新了中位随访61.2个月的数据^[1]。围绕这批长期结果的临床含义，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授作专业点评，整理如下。

研究要回答什么：比较对象、入组人群与终点设置

SEQUOIA（NCT03336333）为随机、开放标签的Ⅲ期国际多中心试验，其比较对象直接设定为当时一线常用的化学免疫治疗，考察对象则限定为不伴17p缺失（即del(17p)）的初治CLL/SLL患者。入组条件按年龄与合并症两条线划分：年满65岁者可直接入组，18~64岁者需合并基础疾病。受试者以1:1的比例分入两组。试验组给药方式为泽布替尼160mg口服、每日两次，只要未出现疾病进展或不可耐受毒性即持续用药；对照组接受不超过6个周期的BR方案化疗，此后停药观察，进展后允许交叉接受泽布替尼。

终点设置上，主要指标是由独立评审委员会判定的无进展生存期（PFS）；次要指标涵盖安全性、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS），以及完全缓解（CR）与骨髓未完全恢复的完全缓解（CRi）合计的比例。研究另设探索性分析，既比较IGHV突变状态等亚组之间的获益差异，也追踪疾病进展时出现的耐药相关生物标志物。本轮更新以2024年4月30日为数据截止点，中位随访时长61.2个月，个体随访跨度0~78.0个月。

全组共479例患者完成随机，泽布替尼组与BR组分别为241例和238例，两臂基线可比。从年龄结构看，这是一支偏高龄的队列：中位年龄70岁，最小35岁、最大87岁，年龄≥65岁者占82%，达到75岁及以上的比例在泽布替尼组为27%、BR组为24%。分子与细胞遗传学层面同样存在不利因素：IGHV未突变型占53%，TP53突变占6%；11q与13q缺失（分别记作del(11q)和del(13q)）的检出比例依次为18%~19%与54%~56%。就肿瘤负荷而言，最大径≥5cm的大包块占29%~31%，Binet C期占29%。这样的构成基本还原了临床上初治CLL/SLL的常见面貌。

疗效能否持久：无进展生存的中位值仍未出现

随访满5年时，泽布替尼组的中位PFS仍未出现，也就是说超过半数患者在这一时间尺度内未发生进展或死亡；对照组的相应数值为44.1个月。量化到风险层面，组间差距相当于进展或死亡风险下降71%，HR=0.29（95%CI为0.21~0.40），P＜0.0001。以60个月为观察节点，泽布替尼组仍处于无进展状态的比例为75.8%，BR组为40.1%，前者约为后者的两倍，意味着七成以上患者在满5年时疾病尚未进展（图1）。

图1.全人群无进展生存曲线

获益人群：先看IGHV未突变这一高危亚组

IGHV未突变通常被视为预后不良的标志，这部分人群的表现因而最受关注。数据显示，该亚组中泽布替尼组的中位PFS同样尚未观察到，BR组则只有33.6个月，风险下降幅度达到79%，HR=0.21（95%CI为0.14~0.33），P＜0.0001。回到IGHV突变型患者，泽布替尼组的风险比为0.40（95%CI为0.23~0.69），P=0.0003，60个月时的无进展比例也高于BR组。其余预设亚组的结论方向保持一致：年龄、性别、分期、有无大包块，以及del(13q)、del(11q)等细胞遗传学异常，均未逆转泽布替尼所带来的PFS获益（图2）。

图2.按IGHV突变状态划分的PFS曲线

缓解深度与总生存：两项次要终点该怎么读

缓解率上，泽布替尼组的ORR为97.5%，高于BR组的88.7%。若只看CR/CRi，两组分别是20.7%与23.5%，差异未达统计学意义；不过泽布替尼组已获得的缓解维持得更久。

总生存的读法需要更谨慎一些。两组的中位OS都还没有出现，60个月OS率分别是泽布替尼组85.8%、BR组85.0%，数值相当接近。需要一并纳入考虑的是交叉设计：BR组中有24.8%的患者在进展后转用了泽布替尼，这会稀释组间OS曲线的差距，因此现有数据可能低估了泽布替尼在长期生存方面的作用（图3）。

图3.全人群总生存曲线

长期用药的代价：不良事件谱与耐受性

长期用药的安全性数据与既往报道相符，未出现新的安全性信号。暴露时间上，泽布替尼组的中位治疗时长为60.5个月；BR组中完成全部6个周期化疗的患者占79.0%。总体不良事件（AE）发生率两组相近，泽布替尼组与BR组分别为95.4%和94.3%；≥3级AE则是67.9%对74.4%，泽布替尼组更低。差异主要体现在血液学毒性上：中性粒细胞减少在泽布替尼组为17.1%，BR组为56.8%；贫血为9.6%对21.1%；血小板减少为7.1%对18.5%。若限定为≥3级中性粒细胞减少，两组分别是12.5%和51.1%，差距同样明显。

在需要重点监测的事件中，心血管方面的表现值得留意：泽布替尼组房颤或房扑的发生率为7.1%，低于第一代BTK抑制剂既往报告的水平。出血事件的总体发生率为52.1%，高血压为22.9%，绝大多数停留在1~2级；达到≥3级的出血占7.5%，随访期内没有因严重出血导致的死亡。感染在这一人群中并不少见，任何级别为79.6%、≥3级为30.0%，这与CLL/SLL本身伴随的免疫功能受损有关，经处理后均可控制。至于第二原发恶性肿瘤，泽布替尼组的总体发生率为23.8%、其中皮肤来源者为12.9%，BR组对应为15.0%和8.8%，两组间未见有意义的差别。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授：为初治CLL/SLL患者选择一线方案，本质上是在疾病控制强度、毒性负担与长期可持续性之间寻找平衡。BR方案能够带来一定程度的疾病控制，短板在于远期生存获益不足、血液学毒性偏重，面对IGHV未突变等预后不良的患者时效果尤其有限。泽布替尼是高选择性的新一代BTK抑制剂，其分子结构经过调整后，既能对BTK形成持续而不可逆的抑制，又减少了对EGFR、ITK等非目标激酶的作用；正是这一点，使它具备了长期给药的条件。

本次公布的61.2个月随访，其价值在于把观察窗口拉长到了足以判断疗效持久性的程度。就无进展生存而言，泽布替尼组的中位值至今未出现，满5年时仍有75.8%的患者疾病未进展，BR组则为40.1%；无论IGHV是否突变，这一方向都成立。IGHV未突变亚组79%的风险下降尤其值得说明——这类患者过去被认为难以从化学免疫治疗中获得持久缓解，如今的数据表明，靶向持续抑制可以在相当程度上改变其疾病控制轨迹。另一个容易被忽略的细节是耐药：长期用药后仅2例患者检出获得性BTK耐药突变，说明该药的耐药屏障较高，这对需要连续服药多年的患者具有现实意义。

毒性方面，5年随访没有带来新的问题：不良事件谱与既往一致，血液学毒性明显轻于化学免疫治疗，房颤或房扑的发生率维持在7.1%。对于一种需要不间断服用的口服药而言，耐受性直接决定治疗能否延续下去。减量、暂停乃至永久停药，往往比疗效本身更早地影响最终结局；从这个角度看，稳定的安全性其实是长期疗效得以兑现的前提。

把疗效、亚组一致性与安全性三条线索合起来看，SEQUOIA的5年结果支持在不伴del(17p)的初治CLL/SLL人群中优先考虑泽布替尼，尤其是那些携带IGHV未突变等不良预后特征、既往难以通过化学免疫治疗获得长期控制的患者。后续仍需关注更长时间的生存曲线走向、停药与耐药的处理策略，以及中国人群中的真实世界表现。

参考文献

[1]Mazyar Shadman, Talha Munir, Tadeusz Robak, et al. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025;43(7):780-787.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex