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李娟教授：五年随访数据夯实一线优效地位，泽布替尼改善初治CLL/SLL治疗格局

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为常见的惰性B细胞恶性肿瘤，其初治患者的治疗目标已从“短期疾病控制”逐步转向“长期生存获益与生活质量保障”。传统化学免疫治疗方案，如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR），虽曾作为初治CLL/SLL的重要治疗选择，但其缓解深度有限、长期生存获益不足等局限性日益凸显，尤其对于IGHV未突变等高危人群，疗效仍不理想。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世显著改变了CLL/SLL的治疗格局。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其更强的靶点特异性和更低的脱靶毒性，在Ⅲ期SEQUOIA研究中已证实其相较于BR方案的显著优势。近期，该研究公布了中位随访时间长达61.2个月的数据，进一步验证了泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的长期疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

五年长期随访数据：泽布替尼疗效显著优于BR方案，全人群均获持久获益

SEQUOIA研究是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验（NCT03336333），旨在头对头比较泽布替尼与BR方案在初治且无17p缺失（del(17p)）的CLL/SLL患者中的疗效与安全性。研究纳入年龄≥65岁或18~64岁伴有合并症的初治CLL/SLL患者，按1:1随机分配至泽布替尼组或BR组。泽布替尼组患者接受泽布替尼160mg每日两次口服，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；BR组患者接受最多6个周期BR方案化疗（苯达莫司汀联合利妥昔单抗），疾病进展后可交叉至泽布替尼组接受治疗。

研究主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率及安全性。此外，研究还探索了IGHV突变状态等不同亚组的疗效差异，以及疾病进展过程中的耐药相关生物标志物。此次公布的长期随访数据中位随访时间为61.2个月（范围0~78.0个月），数据截止日期为2024年4月30日。

研究共随机入组479例患者，其中泽布替尼组241例，BR组238例，两组患者基线特征均衡可比。患者中位年龄为70岁（范围35~87岁），82%的患者年龄≥65岁，27%的泽布替尼组患者和24%的BR组患者年龄≥75岁；53%的患者为IGHV未突变，18%~19%存在11q缺失（del(11q)），54%~56%存在13q缺失（del(13q)），6%存在TP53突变，29%~31%存在大包块（最大径≥5cm），29%为Binet C期。整体人群较好地覆盖了初治CLL/SLL的常见临床与遗传学特征，具有良好的代表性。

长期随访数据表明，泽布替尼组的疗效优势持续巩固，且显著优于BR组。无进展生存方面，泽布替尼组中位PFS尚未达到，而BR组中位PFS为44.1个月，泽布替尼使疾病进展或死亡风险降低71%（HR=0.29，95%CI：0.21~0.40，P＜0.0001）；泽布替尼组60个月PFS率高达75.8%，约为BR组（40.1%）的两倍，提示超过七成的患者接受泽布替尼治疗后有望实现5年以上无进展生存（图1）。

图1.总体人群的PFS情况

亚组分析显示，泽布替尼的PFS优势贯穿于所有预设亚组：在IGHV突变患者中，泽布替尼组（HR=0.4095%CI：0.23~0.69，P=0.0003），60个月PFS率显著高于BR组；在IGHV未突变这一高危人群中，泽布替尼组中位PFS仍未达到，BR组中位PFS仅为33.6个月，泽布替尼使疾病进展或死亡风险降低79%（HR=0.21，95%CI：0.14~0.33，P＜0.0001），挑战了高危人群预后不佳的传统认知。此外，无论年龄、性别、疾病分期、是否存在大包块疾病或细胞遗传学异常（如del(11q)、del(13q)），泽布替尼组均展现出一致的PFS获益（图2）。

图2.IGHV基因突变或未突变患者的PFS情况

缓解深度与生存获益方面，泽布替尼组ORR达97.5%，显著高于BR组的88.7%；两组CR/CRi率分别为20.7%和23.5%，差异无统计学意义，但泽布替尼组的缓解具有更强的持久性。

OS方面，两组中位OS均未达到，泽布替尼组60个月OS率为85.8%，BR组为85.0%。考虑到BR组有24.8%的患者在疾病进展后交叉至泽布替尼组接受治疗，泽布替尼的OS优势可能被部分稀释，但其长期生存保护作用仍值得肯定（图3）。

图3.总体人群的OS情况

安全性方面，泽布替尼的长期安全性特征与既往报道一致，未见新发安全性信号，且耐受性显著优于BR方案。泽布替尼组中位治疗暴露时间长达60.5个月，79.0%的BR组患者完成了6个周期化疗。治疗相关AE方面，泽布替尼组任何级别AE发生率为95.4%，≥3级AE发生率为67.9%，显著低于BR组（94.3%、74.4%）；常见血液学毒性方面，泽布替尼组中性粒细胞减少（17.1%）、贫血（9.6%）、血小板减少（7.1%）发生率远低于BR组（56.8%、21.1%、18.5%），且≥3级中性粒细胞减少发生率仅为12.5%，显著低于BR组的51.1%。

特殊关注AE方面，泽布替尼组房颤/房扑发生率仅为7.1%，显著低于第一代BTK抑制剂的历史数据；出血（52.1%）、高血压（22.9%）发生率总体可控，且多为1~2级，≥3级出血发生率为7.5%，未见严重出血相关死亡事件；感染发生率为79.6%，≥3级感染发生率为30.0%，与CLL/SLL患者自身免疫功能低下的疾病背景相关，经对症治疗后均可缓解。第二原发性恶性肿瘤总体发生率为23.8%，以皮肤癌为主（12.9%），与BR组（15.0%、8.8%）相比无显著差异，提示泽布替尼长期治疗未显著增加恶性肿瘤发生风险。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授：初治CLL/SLL患者的治疗选择始终围绕“疗效、安全性、耐受性”三大核心要素。传统BR方案虽能实现一定程度的疾病控制，但长期生存获益有限，且血液学毒性较为突出，尤其对于IGHV未突变等高危人群疗效欠佳，临床亟需更为优化的治疗方案。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过分子结构优化，实现了对BTK靶点的高效不可逆抑制，同时显著降低了对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响，这一特性为其长期治疗的疗效持久性与安全性奠定了结构基础。

SEQUOIA研究长达61.2个月的长期随访数据，为泽布替尼作为初治无del(17p) CLL/SLL患者的优选治疗方案提供了强有力的循证支持。从疗效角度看，泽布替尼组中位PFS尚未达到，60个月PFS率高达75.8%，显著优于BR组的40.1%，且在IGHV突变与未突变人群中均展现出显著优势。尤其值得关注的是，在IGHV未突变这一高危人群中，泽布替尼使疾病进展风险降低79%，挑战了高危因素与不良预后的传统关联，这是既往多数治疗方案难以实现的突破。此外，泽布替尼治疗后获得性BTK耐药突变发生率低，仅2例患者检测到相关突变，证实其具有较高的耐药屏障，为长期疾病控制提供了重要保障。

安全性方面，泽布替尼长期治疗的毒性谱稳定可控，未见新发安全性信号。其血液学毒性发生率显著低于BR方案，房颤/房扑等心血管毒性发生率仅为7.1%，长期治疗的耐受性优异。这一优势对于需要长期持续治疗的CLL/SLL患者尤为重要，可在保障疗效的同时，最大限度降低治疗相关毒性对生活质量的影响，提升患者治疗依从性，为长期疾病控制提供有力保障。

综上所述，SEQUOIA研究长达5年的长期随访数据充分证实，泽布替尼在初治无del(17p) CLL/SLL患者中具有“疗效卓越、持久获益、安全性可控”的三大优势。随着临床应用的不断深入，泽布替尼有望进一步重塑初治CLL/SLL的治疗标准，为更多患者带来长期生存希望，推动CLL/SLL治疗向“精准化、长效化、低毒化”方向持续迈进。

参考文献

[1]Mazyar Shadman, Talha Munir, Tadeusz Robak, et al. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025;43(7):780-787.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex