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李娟教授：四靶协同攻坚高危困局——以泽布替尼为基础的靶向联合方案治疗MCL初步结果解读

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中，携带母细胞样变异型、TP53突变/缺失等高危特征的患者，因肿瘤细胞增殖活性高、基因组不稳定性强，对传统治疗应答较差，复发风险高，中位无进展生存期（PFS）显著缩短，是临床治疗的重点与难点。目前指南推荐这类患者优先参与临床试验，多靶点联合方案已成为临床探索的主流方向，但尚未形成标准化治疗策略。近年来，靶向药物的多元组合为高危MCL带来新突破，奥妥珠单抗（抗CD20单抗）、泽布替尼（BTK抑制剂）、泊马度胺（免疫调节药物）与维奈克拉（BCL-2抑制剂）分别作用于B细胞生存的关键通路与免疫微环境，理论上具有协同抗肿瘤效应。近期，一项前瞻性、开放标签、单臂临床研究公布了该四药联合方案治疗高危MCL的初步结果，展现出强效深度缓解与可控安全性，为高危人群提供了全新治疗思路^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该研究进行深度解读，为临床实践提供参考。

四药联合方案治疗高危MCL：100% ORR与MRD全阴，疗效与安全性俱佳

该研究是一项单中心、前瞻性、开放标签、单臂临床研究，专门纳入高危MCL患者，核心入组标准为：初治或复发/难治（R/R）MCL患者，至少携带一项高危因素（母细胞样变异型、TP53突变或TP53缺失），无明确治疗禁忌。研究采用四药联合的“全靶向”方案，治疗分为诱导治疗与维持治疗两个阶段：诱导治疗共6个周期，每28天为一个周期，具体方案为奥妥珠单抗1000mg静脉注射（第1天）、泽布替尼160mg每日两次口服（全程）、泊马度胺4mg每日一次口服（第1~14天）、维奈克拉200mg每日一次口服（第1~14天）；若诱导治疗有效，患者进入维持治疗阶段，接受奥妥珠单抗1000mg静脉注射（每3个月一次）联合泽布替尼160mg每日两次口服（持续2年），同时联合泊马度胺4mg每日一次口服（第1~14天）与维奈克拉200mg每日一次口服（第1~14天）维持1年，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究主要终点为依据卢加诺分类标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）阴性率及安全性；通过下一代测序（NGS）技术检测外周血MRD，评估治疗的深度缓解效果。

截至数据公布时，研究共入组15例高危MCL患者，其中初治患者12例，R/R患者3例，人群基线高危特征集中，充分反映了临床真实世界中高危MCL的疾病特点。患者年龄范围44~78岁，男女比例4:1；80%的患者MCL国际预后指数（MIPI-c）评分为中高危或高危，疾病侵袭性强；73.3%的患者为母细胞样变异型，66.7%的患者Ki-67指数≥50%，肿瘤增殖活性较高；66.7%的患者存在TP53异常（突变或缺失），53.3%的患者同时合并TP53异常与其他高危基因突变，双重高危因素叠加，治疗难度较大。

疗效方面，四药联合方案展现出强效抗肿瘤活性，达到研究预期目标。完成6周期诱导治疗后，全人群ORR高达100%，所有患者均实现疾病缓解；CR率达86.7%，近九成患者实现深度缓解，优于传统治疗方案及部分靶向联合方案的疗效数据，证实了四药联合的协同强效作用。MRD清除效果显著，12例完成6周期治疗后接受MRD检测的患者，通过NGS技术均证实外周血MRD阴性，MRD阴性率达100%。这一结果表明该方案能有效清除微小残留病灶，为患者实现长期无进展生存奠定了坚实基础。

安全性方面，方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件，毒性谱与各药物已知特征一致，主要集中在血液学毒性与感染相关不良事件。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（60.0%，9/15），其次为血小板减少（20.0%，3/15）和感染（13.3%，2/15）；非血液学不良事件多为1~2级，经对症治疗或短暂剂量调整后均可缓解，无治疗相关死亡发生，也未出现严重心血管毒性、肿瘤溶解综合征（TLS）等危及生命的不良事件，证实该四药联合方案安全性可控，患者可耐受全程治疗。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：
高危MCL患者的治疗长期以来是临床面临的重大挑战。这类患者因肿瘤细胞具有独特的生物学特征——母细胞样变异型患者细胞分化程度低、侵袭性强，TP53异常患者基因组稳定性失衡、对化疗及部分靶向治疗原发性耐药，导致传统治疗方案疗效有限，复发风险高，生存预后欠佳，临床亟需基于发病机制的精准联合方案。该研究采用的奥妥珠单抗+泽布替尼+泊马度胺+维奈克拉四药联合方案，正是针对高危MCL的核心病理生理学机制设计，实现了“免疫杀伤+信号通路阻断+免疫调节+凋亡诱导”的四重协同效应，为攻克高危MCL提供了科学的机制基础。

该研究的初步结果为高危MCL治疗领域带来重要进展，其临床价值体现在多个方面。从疗效来看，100%的ORR、86.7%的CR率以及100%的MRD阴性率，这三项核心疗效指标均达到当前高危MCL治疗的高水平，尤其是在TP53异常、母细胞样变异型、高Ki-67指数等多重高危因素叠加的人群中，仍能实现深度缓解，为这类难治患者带来新的治疗希望。MRD全阴的结果尤为重要，作为评估治疗深度、预测长期生存的关键指标，MRD阴性意味着肿瘤细胞被最大限度清除，有助于降低疾病复发风险，为患者实现长期无治疗缓解提供了可能。

安全性方面，方案的毒性谱清晰可控，主要不良事件为预期内的血液学毒性，且发生率与严重程度均在可接受范围内，无严重非预期不良事件发生。这一优势对于高危MCL患者而言至关重要，尤其是初治患者需要接受长期治疗，R/R患者体能状态可能较差，良好的耐受性有助于患者完成全程治疗，充分发挥方案的疗效优势。与传统化疗方案相比，该四药联合方案无严重脏器毒性、脱发等不良反应，有助于提升患者的生活质量，契合当前肿瘤治疗“精准、低毒、高效”的发展趋势。

总体而言以泽布替尼为基础的四药全靶向方案，在高危MCL患者中展现出“100% ORR、86.7% CR率、100% MRD阴性率”的卓越疗效，同时安全性可控，为高危MCL患者提供了突破性治疗选择。该方案的初步成功验证了多靶点协同治疗的科学性与有效性，有望推动高危MCL治疗向“深度缓解、长期生存、探索治愈”的方向迈进，为更多高危淋巴瘤患者带来生存希望。

参考文献

[1]Ping Yang, Jinjie Gao, Lan Luo, et al. The efficacy of Obinutuzumab , zanubrutinib combined with pomalidomide and Venetoclax for the treatment of high-risk mutated Mantle Cell Lymphoma (MCL): A prospective, open-label, single-arm study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1530.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex