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李娟教授：双靶协同引领去化疗革命，MRD导向精准攻坚初治MCL

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性增殖特征与惰性不可治愈特性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。传统治疗常以化疗为核心，然而高强度治疗所致的毒性累积、老年患者耐受性差以及高危人群复发率高企，仍是临床实践中亟待突破的瓶颈。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂为代表的靶向药物联合抗CD20单抗的“去化疗”方案，凭借其机制协同、疗效强效及毒性可控的优势，已成为MCL治疗的重要发展方向。新一代BCL-2抑制剂索罗托克拉具有更高的靶点选择性与药理活性，且半衰期短、无药物蓄积风险，从机制上降低了长期治疗的毒性隐患；泽布替尼作为高选择性BTK抑制剂，已在初治MCL中展现出优异的疗效与安全性；新型CD20单抗泽贝妥单抗则通过增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应，进一步提升抗肿瘤免疫活性。基于三者的协同作用机制，Trium研究（NCT06463691）首次探索了索罗托克拉联合泽布替尼与泽贝妥单抗的三靶去化疗方案用于初治MCL的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该研究进行深度解读，以期为MCL的临床实践提供参考。

Trium研究设计：阶梯式给药联合MRD导向的个体化治疗策略

Trium研究是一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，纳入初治MCL患者，旨在评估索托克拉联合泽布替尼与泽贝妥单抗三靶方案的疗效与安全性，并同步探索微小残留病（MRD）导向的个体化治疗策略。

研究治疗方案分为诱导治疗与后续巩固/维持治疗两个阶段。诱导治疗初期，患者先接受2个周期泽布替尼联合泽贝妥单抗的“双靶引导”治疗（泽布替尼160mg每日两次口服），旨在初步降低肿瘤负荷、提升治疗安全性；自第3周期第1天起加入索托克拉，采用剂量递增方式至目标剂量320mg每日一次口服，三靶联合方案持续至第12周期。诱导治疗结束后，根据患者疗效、MRD状态及是否存在高危因素制定后续治疗策略。高危因素定义为满足以下任一条件：母细胞样组织学形态、Ki-67≥30%、TP53异常、简化MIPI评分＞6。具体策略为：达到完全缓解（CR）且MRD阴性、无高危因素的患者，接受1年索托克拉联合泽布替尼治疗，随后续以1年泽布替尼单药维持；部分缓解（PR）、MRD阳性或存在高危因素且不适合移植或高强度化疗的患者，采用相同的维持治疗方案；其余适合强化治疗的患者则接受4个周期R-DHAP巩固治疗，后续评估移植可行性，再给予泽布替尼维持治疗。

研究主要终点为三靶诱导治疗后的CR率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、MRD阴性率及安全性。第6周期末通过CT进行疗效评估，动态监测MRD状态以指导治疗决策。

截至2025年6月27日数据截止日期，研究共入组30例患者，中位年龄62岁（范围42~88岁），男性占80%，人群基线特征与临床真实世界中初治MCL患者高度契合。疾病分期方面，86.7%（26/30）的患者为Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期，76.7%（23/30）存在结外受累，提示疾病侵袭性特征明显；高危因素分布集中，20例患者被判定为高危人群，其中80%（16/20）Ki-67指数升高，60%（12/20）简化MIPI评分偏高，TP53可评估患者中5%（1/20）存在TP53异常。MRD基线评估显示，24例接受检测的患者中，骨髓与外周血样本均为MRD阳性，为后续MRD动态监测及其与疗效关联分析奠定了基础。

疗效方面，初步结果已展现出显著的抗肿瘤活性。30例入组患者中，28例启动治疗，其中4例处于引导治疗阶段，24例已加入索托克拉治疗（13例完成剂量递增至320mg）。第6周期末，10例可评估疗效的患者中，8例达到CR，1例达到PR，仅1例患者在引导治疗后出现疾病进展，初步CR率达80%，ORR达90%，初步显示了三靶联合方案的强效抗肿瘤效应。MRD清除效果同样值得关注，3例完成相关检测的患者均实现MRD不可检测（uMRD）状态，提示该方案能有效清除MRD，为长期缓解提供了重要保障。

安全性方面，方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件。治疗相关严重不良事件仅发生于2例患者，分别为血小板减少与上消化道出血，经对症治疗后均得到有效控制。值得关注的是，研究全程未观察到临床或实验室层面的肿瘤溶解综合征（TLS），也未出现房颤/房扑等BTK抑制剂常见的心血管毒性，索托克拉相关安全性信号亦未显现，证实该三靶方案的安全性可控，与各药物已知的毒性特征一致，为患者长期治疗提供了保障。目前研究仍在持续进行中，更多患者的疗效评估及长期生存数据有待进一步更新。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：

MCL的治疗已迈入“精准靶向联合”的新时代，核心治疗目标已从“单纯疾病控制”升级为“深度缓解、长期生存、安全耐受”个体化管理模式。传统含化疗方案虽能带来一定疗效，但在高危MCL患者中复发风险仍高，且对老年、合并基础疾病的患者耐受性差，难以实现长期高质量生存，临床亟需基于发病机制的精准去化疗联合方案。

初步疗效数据令人振奋，第6周期末80%的CR率和90%的ORR，优于传统化疗方案的同期疗效；3例可评估患者均实现uMRD，证实方案不仅能快速诱导肿瘤缓解，还能深度清除微小残留病灶——而MRD阴性状态正是MCL患者长期无进展生存的核心预测指标，这为患者的长期生存获益奠定了坚实基础。这一结果与既往同类研究数据相当，且索罗托克拉无药物蓄积的药代动力学优势，可能进一步提升长期治疗的安全性与耐受性，为患者完成全程治疗提供保障。

安全性方面，方案展现出优异的耐受性，未出现TLS、房颤等严重不良事件，治疗相关严重AE发生率低，充分证实三靶去化疗方案的低毒特性。这一优势对于需要长期治疗的MCL患者而言至关重要，尤其适合不适合高强度化疗的初治MCL患者，如老年、合并基础疾病或体能状态较差的人群，从而拓展了精准治疗的适用范围，体现了“去化疗”方案的核心价值。

总体而言，Trium研究的初步结果证实，索罗托克拉联合泽布替尼与泽贝妥单抗的三靶去化疗方案，在初治MCL患者中展现出“高缓解、低毒性”的双重优势，MRD导向的个体化治疗策略更彰显了精准治疗的潜力。随着研究的深入推进，该方案有望为初治MCL患者提供全新的治疗选择，推动MCL治疗向“去化疗、深度缓解、长期生存”的方向迈进，为更多患者带来生存获益与生活质量的提升。

参考文献

[1]Peiqi Zhao, Yulan Zhou, Lihua Qiu, et al. Trium study: Exploring MRD-guided triplet therapy with sonrotoclax, zanubrutinib, and CD20mab in Untreated Mantle Cell Lymphoma: A prospective, multicenter, Phase II Study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1809.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex