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【医施荟】HEMA公开课第五期|孙明媛教授：从临床试验到真实世界应用——IDH1抑制剂引领mIDH1 AML诊疗策略更新

04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

HEMA公开课系列，旨在汇聚血液肿瘤领域智慧，以雅谈之风，论HEMA前沿。本系列课程深度聚焦血液肿瘤关键治疗靶点，通过权威专家的经验分享与学术思辨，破解临床诊疗难点，推动精准治疗理念落地，为血液肿瘤患者的生存改善与预后优化明晰方向。本期公开课特邀 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）孙明媛教授 围绕IDH1突变（mIDH1）急性髓系白血病（AML）的精准治疗进展展开深度解读，系统梳理疾病特征、IDH1抑制剂从临床试验到真实世界研究的探索历程，全面展现IDH1抑制剂如何推动mIDH1 AML诊疗策略持续更新，为临床规范化用药提供坚实依据。

本期要点

mIDH1导致2-HG异常代谢，促进AML的疾病发生发展。前IDH1抑制剂时代，mIDH1 AML患者缓解率低、预后不佳。

艾伏尼布（IVO）作为全球首个、目前国内唯一获批的IDH1抑制剂，单药治疗复发/难治性（R/R）mIDH1 AML可带来持久深度缓解。

临床研究显示，以IVO为基础的联合治疗方案可显著提升新诊断mIDH1 AML的缓解率、延长生存期，对伴共突变的高危患者同样有效。

多项真实世界研究一致证实，以IVO为基础的联合治疗方案缓解率高、生存获益显著、耐受性良好，与临床研究结论一致。目前国内外指南均推荐含IVO方案治疗mIDH1 AML。

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mIDH1 AML疾病特征： 机制明确，

预后不良，需求未满足

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的关键代谢酶，哺乳动物体内存在三种IDH酶：IDH1、IDH2和IDH3，其中IDH1和IDH2的突变与多种肿瘤的发生发展密切相关 ^[1-4] 。IDH突变驱动AML的核心机制在于：编码IDH的基因突变后，IDH突变体将α-酮戊二酸（α-KG）异常催化生成D-2-羟基戊二酸（D-2HG）。由于2-HG与α-KG结构相似，可竞争性抑制α-KG依赖性酶（包括羟基化酶、组蛋白甲基化酶、DNA甲基化酶等），导致DNA和组蛋白高度甲基化，进而阻断原始细胞分化并促进其无节制增殖，最终导致AML发生 ^[5-7] 。

流行病学数据显示， 我中国AML患者mIDH1发生率为6%-10% ^[8-9] 。值得注意的是，既往研究表明 IDH突变率随年龄增长呈上升趋势 ：儿童（0-17岁）中为3.4%，年轻人（18-39 岁）中为11.3%，中年人（40-59岁）中为17.7%，≥60岁老年人群中高达21%（图1） ^[10] 。

图1. AML患者中IDH突变率随年龄增加

在IDH1抑制剂问世之前，mIDH1 AML患者的治疗结局显著不佳。中国一项多中心回顾性研究分析了IDH突变AML患者在真实世界中的生存情况 ^[11] 。结果显示， 接受强化疗方案治疗的mIDH1患者中位OS仅9.8个月 ，低于IDH野生型及mIDH2患者；即便是使用当时主流的 维奈克拉联合去甲基化药物（VEN+HMA）方案 ，mIDH1 AML患者的生存获益仍十分有限—— 中位OS仅13.3个月 （图2），凸显了这类患者在传统治疗下存在的巨大未被满足的临床需求。

图2. 接受强化疗治疗（左）以及VEN+HMA治疗（右）的患者的OS

IVO临床研究探索： 从单药到联合，

从后线到前线，持续拓展治疗边界

随着对IDH1突变机制的深入理解，针对mIDH1的靶向治疗成为突破传统治疗瓶颈的关键方向。基于IVO在临床研究中展现的优异临床获益，2018年美国FDA正式批准其上市，随后于2022年在中国上市，成为 全球首款且国内目前唯一获批的IDH1抑制剂 ^[12-13] 。IVO作用机制具有双重特性：一方面精准阻断突变IDH1酶活性，抑制2-HG的异常生成和累积；另一方面诱导IDH1突变AML细胞向正常髓系细胞分化，恢复造血功能（图3）^[14-15] 。

图3. IVO的作用机制

艾伏尼布单药治疗R/R mIDH1 AML，
起效迅速且疗效持久

全球AG120-C-001研究中 ，IVO单药治疗R/R mIDH1 AML患者的总缓解率（ORR）为41.9%，完全缓解（CR）+部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率为31.8%，中位至首次缓解时间为1.9个月（图4）；整体人群中位OS为9.0个月， CR+CRh人群中位OS达18.8个月 （图5）^[16] 。

图4. AG120-C-001研究中IVO单药治疗的缓解情况

图5. IVO单药治疗mIDH1 R/R AML患者的OS

中国CS3010-101桥接研究 显示，中国mIDH1 R/R AML患者接受IVO单药治疗的ORR为43.3%，CR+CRh率36.7%，中位至首次缓解时间仅1.5个月（图6），中位OS 9.1个月，与全球数据一致 ^[17-18] 。

图6. CS3010-101研究中IVO单药治疗的缓解情况

值得一提的是，目前其他多款新型IDH1抑制剂亦展现出一定的临床应用前景。例如，一项开放标签、单臂、多中心的1/2期研究（2102-HEM-101）评估了147例mIDH1 R/R AML成人患者接受Olutasidenib治疗的疗效。结果显示，中位随访10.2个月，ORR为48%，CR/CRh率为35%^[19] 。另一项中国Ⅰ期研究则探索了HMPL-306治疗mIDH R/R AML的疗效和安全性^[20] ，初步研究数据显示，该药展现出积极的抗肿瘤活性，总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性，为IDH靶向治疗提供了更多潜在选择。

艾伏尼布联合方案一线治疗探索，
显著改善疗效与生存

基于单药活性，研究者进一步探索了IVO联合阿扎胞苷（治疗AZA）方案的前线治疗价值。 全球Ⅲ期AGILE研究 纳入了146例不适合强化化疗的新诊断mIDH1 AML患者，按1:1随机接受IVO+AZA或安慰剂+ AZA（PBO+AZA）治疗。研究结果显示， IVO+AZA组CR率47.2%、CR+CRh率52.8%、ORR 62.5%，均显著优于对照组 （图7）^[21-22] 。

图7.IVO+AZA组对比

中位随访28.6个月时，IVO+AZA组中位OS达29.3 个月，而对照组仅7.9 个月。大中华区亚组分析显示，中位随访22.4个月, IVO+AZA方案中位OS长达30.6个月，CR率50%，疗效与全球人群一致 （图8）^[23] 。此外，AGILE研究还表明对于携带DNMT3A、RUNX1、SRSF2等常见共突变或RTK通路突变的患者，IVO+AZA均能带来显著缓解与生存获益（图9）^[24] 。

图8. 大中华区人群IVO+AZA对比PBO+AZA的缓解率（左）和中位OS（右）

图9. IVO+AZA对比PBO+AZA治疗存在共突变的AML的CR率和OS

以艾伏尼布为基础的三药联合方案进一步提升疗效获益

为进一步提高缓解深度与MRD阴性率，一项Ⅰb/Ⅱ期研究探索了IVO+VEN+AZA方案的有效性及安全性。研究结果表明，相较于IVO+VEN方案，该三药联合方案的复合缓解率更高，更快获得缓解： IVO+VEN（400mg）+AZA方案 （推荐Ⅱ期剂量） 的ORR为100%，复合完全缓解（CRc）率达85%，中位至缓解时间仅37天，第1周期骨髓原始细胞下降91% （图10）^[25] 。在生存获益方面，三药联合方案的无事件生存期（EFS）、OS、缓解持续时间（DOR）均更长，且MRD阴性率呈现获益趋势（三药组和双药组MRD阴性率分别为86%和50%，P =0.037）（图11）^[26] 。上述研究数据充分证实，以IVO为基础的三药联合方案可进一步提升治疗获益，为mIDH1 AML患者提供更高效的治疗选择。

图10.三药组和双药组的缓解情况

图11. 三药组和双药组的的生存获益和MRD阴性率

真实世界应用：

与临床研究高度一致， 疗效安全双重验证

临床试验的严格入排标准与现实临床存在差异，真实世界研究成为验证疗效外推性的关键。目前已有多项大型回顾性真实世界研究进一步验证了IVO的临床价值。

美国一项回顾性真实世界研究对比评估了IVO+HMA与VEN+HMA治疗280例新诊断mIDH1 unfit AML的临床结局^[27]。两组的CR率分别为42.5% vs 26.3%（P=0.007），达最佳缓解时间分别为3.3个月 vs 4.1个月（P=0.006）；IVO+HMA组治疗后30天内≥3级发热性中性粒细胞减少发生率更低（1.7% vs 8.1%；P=0.008），治疗前12周非计划就医率显著下降（38.6% vs 70.7%；P<0.001）。美国另一项纳入387例患者的多中心回顾性研究显示，IVO+AZA治疗新诊断mIDH1 AML的中位OS达31.9个月，IVO单药为14.9个月^[28]。

法国IVOOBS回顾性研究 纳入49例患者（中位年龄78岁，93%的患者ECOG PS≥2，83%为ELN中/高危），其中67%接受IVO+AZA治疗。该队列CRc率达73%，中位随访16.6个月时中位OS尚未达到，2年OS率52%（图12），表明IVO+AZA方案在高危人群中仍展现出显著活性 ^[29] 。

图12. IVO+AZA治疗新诊断mIDH1 AML的缓解和生存情况

指南推荐：

艾伏尼布成为mIDH1 AML核心治疗方案

基于充分的临床研究与真实世界证据，含IVO的治疗方案已获得国内外权威指南的一致推荐（图13）^[30-35] 。

图13. 国内外AML指南均推荐mIDH1 AML患者选择含IVO方案

总结

mIDH1是AML的关键致病驱动因素，前靶向治疗时代，mIDH1 AML患者缓解率低、生存期短，存在巨大未被满足的需求。IVO作为全球首个、国内目前唯一获批的IDH1抑制剂，凭借从单药到联合治疗、从临床研究到真实世界的完整证据链，确立了在mIDH1 AML治疗中的重要地位。

基于充分的循证证据，国内外权威指南一致推荐含IVO方案治疗mIDH1 AML。未来，随着更多联合方案的探索和真实世界数据的积累，IVO有望进一步拓展其临床应用场景，为更多mIDH1 AML患者带来长期生存希望。

专家介绍

孙明媛 教授

中国医学科学院血液研究所血液病医院GCP病房
副主任医师、医学硕士
本科毕业于复旦大学上海医学院临床医学专业、辅修生物医学工程专业，后于中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科获肿瘤学临床型硕士学位
于中国医学科学院血液病医院工作十余年，对血液病尤其白血病、淋巴瘤及骨髓瘤有丰富的临床诊疗经验
天津市抗癌协会药物临床试验专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液病防治专业委员会委员
临床试验经验丰富，参与编写《药物临床试验设计与实施中疑难问题处理的专家共识》，现在血液病医院临床试验研究中心负责白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等众多新药临床试验

参考文献

[1]InTech; 2013. Available from: http://dx.doi.org/10.5772/52357

[2]Cancer Cell. 2010 Mar 16;17(3):215-6

[3]Trends Mol Med. 2010 Sep;16(9):387-97

[4]J Cancer. 2017 Aug 22;8(14):2704-2712

[5]Blood. 2011 May 26; 117(21): e198–e206

[6]Trends Cancer. 2018 Feb;4(2):151-165

[7]Biomedicines. 2022 Jun; 10(6): 1359

[8]PLoS One. 2013 Dec 20;8(12):e83334

[9]Biochem Biophys Res Commun. 2010 Nov 12;402(2):378-83.

[10]Blood Adv (2023) 7 (19): 5941–5953

[11]2025 ASH poster 3389

[12]www.fda.gov/

[13]https://www.cde.org.cn

[14]https://www.ivosidenib-info.com/english-moa/

[15]ACS Med Chem Lett. 2018 Jan 19;9(4):300-305

[16]Pollyea DA. et al. 2018 ASCO(Data cutoff: 10 Nov 2017)

[17]Mingyuan Sun. et al. Blood Science (2024) 6, 1–9:e00196

[18]Blood Science. 2024, 20; 6(3):p e00196

[19]Blood Adv. 2023 Jul 11;7(13):3117-3127

[20]EHA 2023, P539

[21]Montesinos P, et al. N Engl J Med. 2022

[22]Montesinos P, et al. Blood Adv. 2025 Jul 28;9(20):5177-5189

[23]Jianxiang Wang, et al. 2026 EBMT. Abstract P255

[24]De Botton S, et al. Poster 7019. ASCO 2022

[25]Blood Cancer Discov. 2023 Jul 5;4(4):276-293

[26]ASCO 2024, Abstract #219

[27]Blood Neoplasia. 2025 Aug 4;2(4):100152

[28]2025 ASH poster 1614

[29]2025 ASH poster 1658

[30]NCCN AML Version: 3.2026

[31]Blood.2022 Sep 22; 140(12):1345-1377

[32]Blood.2024 Nov 21;144(21):2169-2173

[33]CSCO恶性血液病诊疗指南(2025)

[34]CACA血液肿瘤指南(2025)

[35]Chin J Hematol，September 2023，Vol. 44，No. 9

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排版编辑：wangr

责任编辑：Mathilda