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【中国好声音】赵维莅教授团队研究登顶《JAMA》：西达本胺联合R-CHOP为MYC/BCL2双表达DLBCL患者提供中国方案

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴系统恶性肿瘤，目前，标准的免疫化疗方案，即利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP方案）已显著改善了DLBCL患者的预后，但DLBCL具有高度分子异质性，约1/3的患者初始治疗无效或最终复发。MYC/BCL2双表达淋巴瘤（DEL）以MYC和BCL2致癌蛋白的共表达为特征，是DLBCL中一个明确的亚群，患者临床结局相对较差，约占DLBCL病例的20%-35%。尽管DEL作为一种高危表型在十余年前被发现，但目前仍缺乏更有效的标准化治疗方案。

近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队的研究结果在JAMA（IF=55）正式发布，公布了西达本胺联合R-CHOP方案在DEL患者中的有效性与安全性，题为“Tucidinostat Plus R-CHOP vs R-CHOP in MYC/BCL2 Double-Expressor Diffuse Large B-Cell Lymphoma”，赵维莅教授与北京大学肿瘤医院朱军教授为论文的共同通讯作者；上海交通大学医学院附属瑞金医院许彭鹏教授、北京大学肿瘤医院宋玉琴教授、福建医科大学附属协和医院沈建箴教授、中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授、湖南省肿瘤医院周辉教授及华中科技大学附属协和医院张利玲教授为论文的共同第一作者。

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研究背景：基于HDACi的表观遗传调控，探索DEL治疗破局之路

MYC和BCL2是调控细胞增殖和凋亡的关键因子，其中，MYC的过表达驱动不受控的细胞生长，而BCL2过表达则阻断程序性细胞死亡，当MYC与BCL2两条通路被共同激活时，淋巴瘤细胞获得生存优势，且对细胞毒性化疗的敏感性降低。既往研究表明，表观遗传失调与DLBCL发病与疾病进展相关，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可通过表观遗传调控改变基因表达，进而影响肿瘤生长和细胞存活。西达本胺是一种口服选择性HDACi，目前已在中国获批用于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤，临床前研究表明，西达本胺可抑制MYC和BCL2致癌信号，增强免疫化疗的活性，且已在II期研究中初步验证了西达本胺联合R-CHOP在新诊断DLBCL（包括DEL患者）中的治疗效果。基于此，III期DEB研究应运而生，旨在对比西达本胺联合R-CHOP与单独使用R-CHOP在DEL患者一线治疗中的有效性与安全性。

研究设计：随机、双盲、安慰剂对照，聚焦DEL人群

DEB是一项随机、双盲、安慰剂对照的III研究，在中国40个研究中心进行，计划纳入既往未经治疗、CD20阳性的DEL患者，1:1随机分配至西达本胺组或安慰剂组，采用分层区组随机化，并据国际预后指数（IPI）评分及年龄进行分层。所有患者均接受6个周期的21天标准R-CHOP方案化疗，西达本胺组每周期第1、4、8、11天口服20mg西达本胺，安慰剂组在相同的时间口服同样剂量的安慰剂。此外，6周期治疗后达到完全缓解（CR）的患者需继续接受相应药物进行最长24周的维持治疗。研究的主要终点为研究者评估的无事件生存期（EFS），次要终点包括CR率、无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性。

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图1. DEB研究流程图

研究结果：联合方案显著改善EFS，不良事件整体可控

研究共纳入423例患者，西达本胺组（n=211）与安慰剂组（n=212）患者基线人口统计学和临床特征相似，两组分别有80.6%及77.8%的患者完成了6个周期的联合治疗，接受维持治疗的患者比例分别为64.9%与54.2%。

疗效数据

在数据分析截止时（2025年6月6日），中位随访时间为41.3个月，共观察到195起无事件生存期事件，其中西达本胺组87起，安慰剂组108起，进一步分析显示，相较于安慰剂组，西达本胺组疾病进展、缓解后复发、死亡或启动新治疗的风险降低28%（分层HR=0.72，95% Cl 0.54-0.96，P=0.02）。此外，两组患者2年EFS率分别为60.3%与50.5%。预设亚组分析显示，无论按IPI评分、年龄或Ann Arbor分期分层，西达本胺联合方案均呈现出一致的EFS获益趋势。

在其他疗效指标中，西达本胺组同样展现出了一定的获益趋势：在联合治疗结束时，两组CR率分别为73.0%与61.8%，分层调整后组间差异达11.1%；两组2年PFS率分别为69.3%与62.8%（HR=0.78），DFS率分别为76.9%与72.8%（HR=0.79），OS率分别为81.4%与73.6%（HR=0.77）。

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图2. DEB研究疗效数据

安全性数据

在联合治疗期间，西达本胺组85.8%的患者发生了3级及以上不良事件，安慰剂组发生率为72.6%。最常见的3/4级不良事件为血液系统不良事件，两组中性粒细胞减少发生率分别为60.7%与45.3%，白细胞减少发生率分别为58.3%与44.3%，血小板减少发生率分别为25.6%与13.2%，贫血发生率分别为19.0%与9.9%，两组3或4级发热性中性粒细胞减少发生率相似，分别为3.8%与2.8%。联合治疗组血液学不良事件发生率相对较高，提示西达本胺与R-CHOP联合可能存在叠加的骨髓抑制作用。

至于非血液学毒性，常见3/4级事件为感染性肺炎，西达本胺组与安慰剂组发生率分别为15.6%与7.1%，与此同时，低钾血症也是西达本胺组较为常见的3/4级不良事件之一，发生率为14.7%，安慰剂组为5.2%。

除此之外，西达本胺组任何原因的严重不良事件发生率为52.6%，安慰剂组为35.4%，两组患者中治疗相关的严重不良事件发生率分别为47.9%和28.3%。治疗过程中发生的不良事件整体可控，在相应支持治疗下并未显著影响治疗的相对剂量强度，两组治疗中断的患者比例分别为8.8%与10.9%，且治疗相关死亡率相对较低，两组分别为2.8%与3.3%。

总结

总而言之，西达本胺联合R-CHOP方案可显著改善新诊断DEL患者的EFS，同时为靶向MYC和BCL2致癌通路的表观遗传调控策略提供了临床概念验证。至于联合方案的安全性，研究数据显示，联合治疗的不良事件特征与西达本胺及R-CHOP方案已知的安全性特征一致，未报告额外的安全性问题。不可否认的是，DEB研究存在入组人群单一、未评估次要终点统计学差异、未区分联合治疗及后期维持治疗对疗效的贡献等局限性，但有效证实了西达本胺与R-CHOP方案联合的疗效与安全性。期待随着后续研究的顺利推进，能够为DEL患者提供一种新的、行之有效的一线治疗方案。

参考文献

Xu PP, Song YQ, Shen JZ, et al. Tucidinostat Plus R-CHOP vs R-CHOP in MYC/BCL2 Double-Expressor Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026 Apr 22:e264199.

责任编辑：Cynthia
排版编辑：Cynthia