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提早干预还是“过度治疗”？——达雷妥尤单抗治疗极高危MGUS和低危冒烟型骨髓瘤的Ⅱ期研究结果揭晓

04月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，国际权威期刊Nature Communications在线发表了Ⅱ期D-PRISM研究的最新成果，针对多发性骨髓瘤（MM）更早阶段的前驱病变——高危意义未明单克隆丙种球蛋白病（HR-MGUS）与低危冒烟型骨髓瘤（LR-SMM），探索达雷妥尤单抗单药治疗的早期干预价值。研究证实，达雷妥尤单抗在此类极早期患者中安全性良好、可诱导深度缓解，并首次通过基因组与单细胞免疫测序，明确了可预测疗效与进展风险的关键生物标志物，为骨髓瘤早筛、早诊、早干预的精准化策略提供了重要循证依据。

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研究背景：前驱病变干预窗口期前移，未满足临床需求突出

MM的前驱病变包括意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟型骨髓瘤（SMM）。上述两类疾病的进展风险存在显著异质性：MGUS的年进展率约为1%，而高危SMM的2年进展率可达50%。目前，对于MGUS和SMM的标准管理策略为观察随访直至出现疾病进展。

近年来，早期干预的循证依据逐步积累。Ⅲ期AQUILA试验证实，达雷妥尤单抗单药治疗可显著改善高危SMM患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），基于此结果，欧美监管机构已批准达雷妥尤单抗用于高危SMM。然而，基因组学研究显示高危SMM的分子特征已与活动性骨髓瘤高度相似，提示该阶段可能已超出单药干预的最佳时机。由此提出的科学问题为：将治疗窗口进一步前移至更高危的MGUS及低危SMM，是否可诱导更深的缓解并延缓疾病进展？

DPRISM研究旨在评估达雷妥尤单抗单药在极高危MGUS及低危SMM患者中的疗效及安全性，并通过全基因组测序及单细胞RNA测序探索预测疗效的生物标志物。

研究方法：单臂Ⅱ期设计，聚焦极早期人群，多组学深度解析

DPRISM为一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT03236428），于2018年1月至2020年2月期间入组。

研究主要终点为治疗20个周期后达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）的患者比例。预设的“有前景”标准为VGPR及以上率的90%置信区间下限不低于50%。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、安全性、免疫微环境变化及继发血液系统恶性肿瘤发生率。

此外，研究还对36例患者的骨髓样本进行了全基因组测序及单细胞RNA测序，同步解析肿瘤基因组与骨髓免疫微环境，挖掘疗效预测标志物。

核心结果：安全可控、缓解确切，生物标志物指导精准获益

患者基线特征

共入组41例患者，其中低危SMM 36例（88%），极高危MGUS 5例（12%）。按2/20/20模型重新分类SMM患者：低危22例（54%）、中危12例（29%）、高危2例（5%）。常规FISH检测仅能对16例（39%）患者完成细胞遗传学分型，联合WGS及scRNAseq后分型成功率提升至95%（39/41）。按IMWG标准定义的高危细胞遗传学异常（t(4;14)、t(14;16)、1q+、del13q）在39例可评估患者中占14例（36%）。

疗效

总缓解率[ORR，即部分缓解及以上（≥PR）]为54%（22/41）。达到≥VGPR的患者共7例（17%），其中完全缓解（CR）4例（10%），VGPR 3例（7%）。该结果未达到研究预设的主要终点（VGPR及以上率90% CI下限需≥50%）。此外，12例（29%）达到微小缓解，7例无缓解。

表1. 最佳总缓解率

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生存与进展

中位随访时间为63.5个月（范围：6.7-79.8个月）。中位OS未达到，5年OS率为100%。2例患者进展为SLiM标准定义的活动性骨髓瘤（1例为60%浆细胞增多，1例为FLC比值>100），无患者出现CRAB标准定义的症状性进展。21例（51%）出现IMWG标准定义的生化进展，中位生化PFS为59.5个月。达到≥PR患者的中位DOR为64.8个月。
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图1. 研究中的OS、PFS和DOR

缓解深度与细胞遗传学

≥VGPR患者的生化PFS显著优于未达到VGPR者（未达到 vs. 52.2个月，P=0.014）。IMWG定义的高危细胞遗传学与较短的生化PFS显著相关（未达到 vs. 49.2个月，P=0.037）。进一步分析显示，t(11;14)与更长的生化PFS显著相关（P=0.0029），而t(4;14)与更短的生化PFS显著相关（P<0.001）。
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图2. HR-MGUS和LR-SMM患者接受达雷妥尤单抗治疗后，缓解深度与生化PFS相关

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图3. 在LR-SMM患者中，高危细胞遗传学与达雷妥尤单抗治疗后生化PFS相关

免疫微环境

单细胞RNA测序分析显示，生化进展者基线时骨髓中CD56dim NK细胞比例显著高于非进展者（校正后P=0.0364）。差异表达分析显示，非进展者CD56dim NK细胞中FCER1G基因表达水平显著高于进展者（校正后q<0.05）。肿瘤细胞CD38表达水平与生化进展无显著关联（P=0.613）。治疗前后CD38阳性CD56dim NK细胞比例的变化在进展者与非进展者间无显著差异。
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图4.单细胞RNA测序揭示了HR-MGUS和LR-SMM患者对达雷妥尤单抗应答的免疫生物标志物

安全性

任何级别最常见的不良事件为疲劳（59%）、咳嗽（46%）、鼻塞（41%）、头痛（34%）、恶心（32%）及白细胞减少（32%）。≥3级不良事件包括高血压（7%）、腹泻（2%）、流感样症状（2%）及头痛（2%）。上呼吸道感染发生率为22%，其中10%为2级。中性粒细胞减少发生率为29%，均为1-2级，无≥3级中性粒细胞减少或≥3级感染事件。中位随访约5年，未观察到继发血液系统恶性肿瘤，1例患者出现新发乳腺癌。

表2.治疗期间发生的最严重毒性

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结论

DPRISM研究表明，达雷妥尤单抗单药在极高危MGUS及低危SMM患者中总体安全可耐受，5年随访中无疾病相关死亡，仅2例进展为SLiM标准定义的活动性骨髓瘤，无患者出现CRAB标准定义的症状性进展。但≥VGPR率为17%，未达到研究预设的主要终点，提示在更早期前驱疾病中实现深度缓解可能需要联合治疗方案。

本研究识别了t(11;14)、t(4;14)及CD56dim NK细胞FCER1G表达水平等潜在生物标志物，这些发现需在独立队列中验证。上述结果支持在早期干预试验中整合基因组及免疫学分析，以优化患者筛选并提高获益-风险比。

参考文献

Nadeem O, Aranha MP, Redd RA, et al. Daratumumab in high-risk MGUS and low-risk smoldering myeloma: results of the Phase II D-PRISM study. Nat Commun. 2026. doi: 10.1038/s41467-026-71483-z

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda