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刘雨桃教授｜从机制源头探寻长生存密码：解构CheckMate 227双免治疗的“1+1>2”协同之道

04月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：在肿瘤免疫治疗领域，以程序性死亡受体-1/配体-1（PD-1/PD-L1）抑制剂为代表的免疫±化疗疗法已深刻改变了非小细胞肺癌（NSCLC）等多种瘤种的治疗格局。然而，原发或继发性耐药问题，以及部分免疫难治患者反应不佳，仍是临床实践中亟待突破的瓶颈。为提升免疫治疗的整体应答率与长期获益，探索联合治疗策略成为重要方向。其中，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）的经典“双免”方案，通过作用于免疫应答的不同环节，展现出了协同增效的作用。CheckMate 227研究不仅验证了其在晚期NSCLC一线治疗中的长期生存获益，更从机制层面揭示了“1+1>2”的科学内涵。肿瘤资讯特别邀请中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授深入剖析这一双免方案的核心作用机制，为临床理解其疗效基础提供专业视角。

靶向双通路，协同激活抗肿瘤免疫：

PD-1与CTLA-4抑制剂的三大核心机制

PD-1与CTLA-4是T细胞上两个关键的免疫检查点分子，但它们在免疫应答的时相、作用部位及机制上存在显著差异，构成了互补的抑制通路。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免策略，正是通过协同阻断这两条通路，从多个层面重启并增强抗肿瘤免疫应答。

机制一：CTLA-4抗体、恢复活化T细胞的激活与扩增——强化“启动阶段”

淋巴结不仅是免疫系统的第一线防御工事，更是启动和调控复杂免疫反应的重要枢纽。初始T细胞的完全活化需要两个关键信号：第一信号是T细胞受体（TCR）识别抗原呈递细胞（APC）提呈的抗原肽-MHC复合物；第二信号（共刺激信号）是APC上的B7分子与T细胞上的CD28结合¹。CTLA-4与CD28竞争性结合B7，但其亲和力更高，一旦结合便会传递强烈的抑制信号，抑制T细胞活化²。

伊匹木单抗作为一种抗CTLA-4抗体，通过阻断CTLA-4与B7的结合，恢复了共刺激信号的通路。这使得更多识别肿瘤抗原的初始T细胞（活化T细胞）能够被有效激活、增殖³。这些被激活的T细胞随后可分化为效应T细胞，直接迁移至肿瘤部位执行杀伤功能；或分化为记忆T细胞，为长期的免疫监视奠定基础⁴。此机制作用于免疫循环的“启动阶段”，伊匹木单抗的加入有助于扩大能够识别肿瘤的T细胞克隆库，从源头增加抗肿瘤免疫兵力⁵。CheckMate 227研究中观察到的长期生存获益，部分可归因于这种早期、强效的免疫激活所带来的持续效应。

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机制二：PD-1抗体、恢复效应T细胞的肿瘤识别与杀伤功能——优化“效应阶段”

当效应T细胞浸润到肿瘤微环境（TME）中，面临的是肿瘤细胞的“免疫逃逸”策略。肿瘤细胞表面常高表达PD-L1，与效应T细胞表面的PD-1结合后，会抑制T细胞的杀伤活性，使其无法有效识别和清除肿瘤细胞，导致功能“耗竭”⁶。

纳武利尤单抗作为抗PD-1抗体，主要在肿瘤微环境这一“效应阶段”发挥作用。它与T细胞上的PD-1结合，阻断了PD-1与肿瘤细胞PD-L1的相互作用，从而解除了肿瘤对效应T细胞的直接抑制。这使得原本被“屏蔽”的效应T细胞恢复了对肿瘤细胞的识别能力和杀伤功能^6,7。在CheckMate 227研究中，接受双免治疗的患者表现出持久的缓解，中位缓解持续时间（DoR）显著延长，这直观反映了效应T细胞功能恢复所带来的深度和持续的肿瘤控制效果。

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机制三：CTLA-4抗体、清除Treg细胞，解除深层免疫抑制——重塑肿瘤微环境

肿瘤微环境中除了存在肿瘤细胞对效应T细胞的直接抑制，还充斥着大量的免疫抑制性细胞，其中调节性T细胞（Treg）是关键的“帮凶”。Treg细胞高表达CTLA-4，其功能是抑制效应T细胞的活化和功能，维持免疫耐受，但同时也被肿瘤利用来营造免疫抑制微环境³。

伊匹木单抗在此发挥了独特且关键的作用。其抗体结构中的Fc段能够与自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面的Fc受体结合，从而分别介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。通过这些效应功能，伊匹木单抗能够标记并促使NK细胞和巨噬细胞清除肿瘤微环境中的Treg细胞。这一机制直接移除了肿瘤微环境中的一个主要抑制因素，解除了Treg对效应T细胞的“刹车”作用，为效应T细胞充分发挥功能扫清了障碍⁷。

这种对肿瘤微环境的重塑能力，对于克服某些免疫“冷肿瘤”（如伴有KEAP1/STK11突变等特征、T细胞浸润少的肿瘤）的耐药至关重要。研究数据显示，在CheckMate 227研究的探索性分析中，对于这类通常预后不佳的突变人群，双免方案显示出更积极的生存获益趋势，这与其能够通过清除Treg细胞将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”密切相关^8,9,3。

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协同效应与临床印证：1+1>2的价值体现

机制的协同最终需要转化为临床的获益。CheckMate 227研究的长期随访数据显示，在PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者中，双免一线治疗带来了持久的生存获益，6年总生存（OS）率达到22%，中位OS达到17.1个月¹⁰。这一长期生存数据对于晚期NSCLC的治疗具有重要意义，它意味着相当一部分患者能够获得跨越5年的长期生存，从而将这一既往认为难以治愈的疾病推向“慢性病”管理模式的潜在可能。

更值得关注的是该疗法所体现的“深度缓解”与“持续应答”特征。数据分析显示，在6年随访时，仍有27%的获得缓解的患者持续维持应答，其中位缓解持续时间（DoR）长达24.5个月。这深刻揭示了双免联合治疗不仅能提高客观缓解率，更能带来高质量、持久性的临床缓解。

但并非所有“1+1”都能取得大于2的效果。从免疫应答的机制角度看，PD- 1抑制剂和CTLA-4抑制剂的最优协同作用应是联合后可以发挥各自自身的独特优势，并不是简单的“合二为一”。特别是CTLA-4抑制剂主要通过ADCC发挥作用，如果缺失该作用，便无法有效清除肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg），也就难以解除Treg对效应T细胞的免疫抑制，进而无法克服Treg介导的PD-1耐药问题，导致双免联合的协同增效大打折扣。

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除了确保机制协同，如何管理联合治疗带来的毒性同样至关重要。基于此，伊匹木单抗早期在不同瘤种中进行了大量的剂量探索研究，旨在寻找疗效与安全性的最佳平衡点。最终，CheckMate 227研究确立了低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）的给药方案。Checkmate227研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的≥3级不良反应发生率仅为33%，在保留双重免疫机制协同带来的长期生存获益的同时，真正实现了疗效与安全性的双平衡。

总结

从淋巴结到肿瘤微环境，从启动阶段的T细胞扩增到效应阶段的杀伤恢复，再到Treg细胞的清除与记忆T细胞的形成，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗通过三大机制的协同，构建了全方位的抗肿瘤免疫防线。这一双免方案背后坚实的科学机制，是支撑其在CheckMate 227研究中取得长期生存获益的基石。

随着对免疫微环境认知的不断深入，双免治疗为代表的协同阻断策略，将为克服免疫冷肿瘤微环境、提升患者长期生存质量提供有力的武器。未来，更精准的生物标志物探索将有助于进一步优化患者选择，让这一协同机制惠及更多患者。

参考文献

1.       王顺友，孙雨，马宝骊．病原生物与免疫学．北京大学医学出版社，2015：353
2.       Lucy S K Walker, et al. Nat Rev Immunol. 2011 Nov 25;11(12):852-63.
3.       Fei Tang, et al. Cell Biosci. 2018 Apr 18:8:30.
4.       Qingjun Liu, et al. Protein Cell. 2020 Aug;11(8):549-564
5.       Yago Pico de Coaña, et al. Oncotarget. 2017 Feb 16;8(13):21539–21553.
6.       Patricia Gogesch, et al. Int J Mol Sci. 2021 Aug 19;22(16):8947.
7.       Kudo M. Liver Cancer. 2022;11(2):87-93. Published 2022 Feb 18.
8.       黎钰欣,等. 肿瘤防治研究, 2022, 49(6): 546-551.
9.       Mortezaee K, et al. Biomede-cine Pharmacother, 2023, 163:114824.
10.     Hellmann MD, et al. N Engl J Med. 2019;381:2020-2031.

刘雨桃教授

中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任博导主任医师
分子肿瘤学全国重点实验室PI

中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会主任委员

中国癌症基金会科普与健康传播全国协作组副组长

中国抗癌协会小细胞肺癌专委会常委

中国初级卫生保健基金会肺癌康复基金会副主任委员

北京慢性病防治与健康教育研究会癌症院后管理专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗、罕见肿瘤专家委员会常委

北京肿瘤学会肺癌专委会常委

中国罕见病联盟肿瘤分会常委

《JCO》中文版肺癌专刊、免疫专刊编委

《中华肿瘤杂志》通讯编委《CANCER》中文版编委

2025年华夏医学科学技术奖；凤凰计划领军人才

主持国家自然科学基金、北自然重点项目、中央保健基金、国家知识产权局专利专项、首都卫生发展科研专项等多项国家级省部级科研课题

7356-CN-2600053

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