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意大利真实世界力证：达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变NSCLC生存获益显著

03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗版图中，BRAF V600E突变作为一种少见但具有明确临床意义的驱动基因，其靶向治疗策略的确立标志着肺癌个体化治疗的又一重要里程碑。尽管达拉非尼联合曲美替尼（D+T）已基于II期注册临床试验数据获批成为该类患者的标准一线治疗方案，但临床试验严格的入组标准往往无法完全覆盖真实世界中复杂多变的患者群体。为了进一步验证该联合方案在广泛临床实践中的有效性与安全性，并探索影响预后的潜在生物标志物，近期《European Journal of Cancer》发表了一项来自意大利生物标志物ATLAS数据库的大型多中心真实世界研究。该研究不仅提供了详实的生存数据，更深入剖析了脑转移、共突变状态等因素对治疗结局的影响，为临床医生提供了极具价值的循证医学依据。

研究背景

BRAF V600E突变通过持续激活MAPK/ERK信号通路驱动肿瘤细胞的恶性增殖，约占所有NSCLC病例的1%-3%。针对这一靶点，BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的联合应用，旨在通过垂直阻断信号通路来增强抗肿瘤活性并延缓耐药机制的发生。虽然FDA和EMA已基于非对照的II期临床试验批准了该联合方案，但在真实临床场景中，关于其在脑转移患者中的颅内活性、不同临床亚组间的疗效差异，以及合并其他基因组改变（如MET扩增）对预后的影响，仍存在诸多未解之谜。鉴于此，这项基于意大利ATLAS注册登记平台的回顾性研究应运而生，旨在通过汇集多中心的真实诊疗数据，全面描绘BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的临床病理特征及双靶治疗的生存获益图谱。

研究方案

本研究依托于意大利ATLAS真实世界注册数据库，是一项回顾性、多中心的观察性研究。研究纳入了2019年至2023年期间，在意大利18个肿瘤中心确诊的转移性BRAF突变NSCLC患者。研究团队收集了患者的临床病理特征、分子检测结果以及详细的治疗经过和生存随访数据。在数据分析阶段，研究重点聚焦于携带BRAF V600E突变且接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者群体，主要终点设定为真实世界环境下的治疗疗效评估，包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及客观缓解率（ORR），次要终点则涵盖了脑转移患者的疗效分析、临床分子特征与治疗反应的相关性探索以及安全性评价。通过Cox比例风险模型和Logistic回归模型，研究者进一步探讨了影响患者预后的独立危险因素。

研究结果：

D+T双靶一线治疗带来长生存希望

总体疗效：中位PFS近20个月

BRAF V600E突变患者（74.9%）在一线治疗中接受了达拉非尼联合曲美替尼方案。分析结果显示，该联合方案在真实世界一线治疗中展现出了令人瞩目的疗效，客观缓解率（ORR）达到60.1%，疾病控制率（DCR）高达75.8%。更为重要的是，一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到了19.8个月（95% CI: 10.7–29.0），这一数据在数值上甚至优于既往注册临床试验报道的水平。在长期生存方面，患者的2年总生存率（OS）达到65.4%，3年OS率为61%，充分证实了双靶治疗能够为BRAF V600E突变患者带来持久的生存获益。

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图1 PFS和OS数据

亚组分析：性别差异与MET共扩增的预后提示

研究团队对不同临床亚组的分析揭示了一些有趣的发现。在性别方面，多变量Cox回归分析表明，女性患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的预后显著优于男性，女性患者的2年OS率高达77.5%，而男性为54.9%，这一性别差异在既往黑色素瘤研究中也有所提及，可能与生物学行为或代谢差异有关。而在分子共变异层面，研究首次在真实世界中大规模探索了基线MET扩增的影响。结果显示，在接受一线双靶治疗的V600E突变患者中，约42%存在伴随的MET扩增。尽管MET扩增组与非扩增组在客观缓解率上差异不大（60.9% vs 61.4%），但MET扩增患者的中位PFS显著缩短（13.6个月 vs 44.3个月），提示基线MET扩增可能是一个潜在的不良预后因子，或与原发性耐药机制相关。

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图2 MET扩增组与非扩增组患者PFS

安全性分析：耐受性良好，因毒性停药率极低

在安全性方面，达拉非尼联合曲美替尼在真实世界临床实践中表现出了优异的耐受性。研究显示，任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率约为39.4%，其中3级及以上的高级别毒性反应发生率仅为11%，显示出该方案在广泛的非筛选人群中具备良好的安全性与可控性。具体而言，发热仍是临床最需关注且最常见的不良反应，发生率约为20.4%，但值得肯定的是，严重发热（3级及以上）极为罕见，发生率明显低于关键注册研究的数据。研究者认为，这反映了随着药物上市时间的推移，临床医生在发热管理方面积累了丰富的经验，通过实施有效的预防性用药和规范化的处理流程，显著降低了严重发热事件的风险。总体来说该研究证实了该联合方案在长期维持治疗中的可行性。

表1 不良事件发生率

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讨论与结论

这项来自意大利ATLAS数据库的大型研究，以坚实的真实世界数据再次确证了达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变晚期NSCLC一线标准治疗的地位。研究中观察到的近20个月的中位PFS和超过60%的3年生存率，不仅验证了临床试验的结论，更在广泛的患者群体中展现了该方案的稳健性。值得注意的是，研究中女性患者获益更佳的现象以及MET扩增对PFS的负面影响，为未来的精准治疗提供了新的思考方向。特别是MET扩增作为一种潜在的耐药机制或不良预后标志物，提示我们在临床实践中应重视全面的分子检测，并可能在未来探索联合MET抑制剂的治疗策略。

综上所述，对于BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，无论是在临床试验还是在真实世界的复杂环境下，达拉非尼联合曲美替尼均表现出了持久的疾病控制能力。该研究成果进一步巩固了其作为一线优选方案的循证医学基础，同时也呼吁临床医生关注共突变状态等生物标志物，以进一步优化患者的长期管理策略。

参考文献

Claudio Sini,et al.Braf-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: Real world data from the Italian biomarker atlas database.Eur J Cancer.2025 Dec 24:234:116191.

审批码TML0059602-122303，有效期为2026-03-09至2027-03-08，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Carol