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Lung Cancer发布大规模BRAF V600E突变晚期NSCLC真实世界研究，力证“D+T”双靶强劲疗效

04月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗版图中，BRAF V600E突变虽然发生率较低，仅占晚期NSCLC患者的2%-5%，但其作为明确的致癌驱动基因，已成为临床关注的焦点。基于II期临床试验的积极结果，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）已被欧美及中国指南推荐作为该类患者的标准治疗方案。然而，临床试验的严格入组标准往往将高龄、体能状态较差或合并严重并发症的患者排除在外，这使得试验数据与真实临床场景之间存在一定的“鸿沟”。为了验证这一联合方案在广泛患者群体中的实际疗效与安全性，法国胸部肿瘤协作组（IFCT）开展了这项名为IFCT-2004 BLaDE的大型多中心回顾性研究，其结果发表于《Lung Cancer》杂志。本文将深度剖析该研究的核心数据，为临床医生提供更具指导意义的循证依据。

研究背景

BRAF基因突变通过持续激活MAPK/ERK信号通路驱动肿瘤细胞的增殖与生存，其中V600E突变（I类突变）是最常见的亚型，约占所有BRAF突变的一半。针对这一靶点，达拉非尼与曲美替尼的联合应用，旨在通过垂直阻断MAPK通路来提高疗效并延缓耐药。既往的注册临床试验（如BRF113928研究）确立了该联合方案在初治和经治患者中的地位，显示出较高的客观缓解率和持久的生存获益。

尽管如此，真实世界中的BRAF V600E突变患者往往具有更为复杂的临床特征，例如年龄较大、吸烟史比例不一、合并症较多以及脑转移发生率高等。既往关于该治疗方案的真实世界研究多为小样本队列，缺乏大规模、多中心的数据支持。IFCT-2004 BLaDE研究正是在此背景下应运而生，该研究旨在通过回顾性分析法国多中心队列，填补这一证据空白，全面评估达拉非尼联合曲美替尼在未经筛选的真实世界人群中的疗效与安全性，特别是其在二线及以上治疗中的表现，以及在初治人群中的潜在获益。

研究方案

IFCT-2004 BLaDE研究是一项回顾性、非干预性的多中心观察性研究。研究纳入了2016年1月至2019年12月期间，在法国58个中心确诊并通过组织或液体活检证实携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者。入组的关键条件是患者必须接受过达拉非尼联合曲美替尼的治疗，无论其治疗线数如何。

研究的主要终点为达拉非尼联合曲美替尼作为二线或后线治疗患者的12个月总生存（OS）率。次要终点包括一线治疗患者的12个月OS率、所有治疗线数下的中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）、客观缓解率（ORR）以及安全性数据。此外，研究还详细记录了患者的基线特征，如吸烟状态、PD-L1表达水平以及是否存在脑转移等，并采用了Cox回归模型探索影响预后的潜在因素。

研究结果

患者基线特征

研究纳入163例患者，这是目前已知的关于BRAF V600E突变NSCLC接受双靶治疗的最大规模回顾性队列。患者的中位年龄为68.3岁，其中超过半数为女性，且吸烟或既往吸烟者占据了相当大的比例（约69.8%）。值得注意的是，纳入患者肿瘤负荷较重，疾病分期为IV期，且有20.9%的患者在治疗初始即伴有脑转移。此外，患者的体能状态（PS）评分涵盖了0-3分，其中约20%的患者PS评分≥2分。

表1 患者基线数据

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一线治疗疗效亮眼

44例在一线就接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者，ORR达到了82.9%，12个月OS率同样为67.4%，mOS长达24.1个月。最为亮眼的是，一线治疗组mPFS达到18.2个月。这一数值显著优于既往临床试验中报道的10.9个月。研究者分析认为，这可能与法国广泛开展的分子筛查平台有关，使得患者能够尽早被识别并接受精准治疗，同时也可能与真实世界中医生对疾病进展判定的灵活性有关。

二线及后线治疗疗效稳健

在119例接受达拉非尼联合曲美替尼作为二线或后线治疗的患者中，数据显示，这部分患者的12个月OS率达到了67.4%，中位总生存期（mOS）为19.7个月，客观缓解率（ORR）高达73.8%。在中位无进展生存期（mPFS）方面，经治患者达到了10.4个月。这些数据与既往关键注册临床试验的结果高度一致，有力地证实了即便在经过前线化疗或免疫治疗失败后，启用双靶方案依然能为患者带来显著且持久的生存获益。

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图1 达拉非尼联合曲美替尼一线及二线及以上治疗的PFS和OS

特殊人群与安全性分析

针对伴有脑转移的34例患者，双靶治疗同样展现了良好的颅内控制潜力。该亚组的客观缓解率高达80.6%，中位PFS为7.5个月，中位OS与总体人群相近，达到24.1个月。在安全性方面，真实世界中的不良反应谱与临床试验基本一致。尽管全组有10.3%的患者因毒性导致治疗永久停用（这一比例在一线治疗组中略高，为15.6%），但整体耐受性尚可。导致停药的主要原因包括乏力、发热/寒战、多关节痛等。发热作为该联合方案的常见不良反应，在真实世界管理中仍需引起临床医生的足够重视。

讨论与结论

IFCT-2004 BLaDE研究作为一项大规模、多中心的真实世界研究，其研究结果不仅重现了注册临床试验中的生存获益，更在一线治疗的无进展生存期数据上展现出了超越预期的表现。

该研究还特别揭示了双靶方案在脑转移患者及老年患者中的有效性，这为临床医生在面对复杂病例时提供了强有力的决策支持。本研究的数据强调，对于携带BRAF V600E这一特定驱动基因的患者，达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗仍是首选且高效的治疗策略。

综上所述，IFCT-2004 BLaDE研究证实，无论是在一线还是后线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼均能为BRAF V600E突变晚期NSCLC患者带来深刻的缓解和延长的生存期，且安全性可控。这一来自真实世界的坚实证据，进一步巩固了该联合方案作为此类患者标准治疗方案的临床地位，也鼓励临床医生在确诊时通过NGS等手段尽早明确分子分型，从而让患者获得精准治疗的最佳契机。

参考文献

Aurélie Swalduz,et al.Real-world efficacy of the dabrafenib-trametinib (D-T) combination in BRAF V600E-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the IFCT-2004 BLaDE cohort .Lung Cancer.2025 Jan:199:108038. doi: 10.1016/j.lungcan.2024.108038

审批码TML0059135-131149，有效期为2026-04-14至2027-04-13，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Carol