1O-Setidegrasib在晚期KRAS G12D突变NSCLC患者中的疗效及安全性
研究简介
Setidegrasib是一款针对KRAS G12D突变的蛋白降解剂，本研究旨在探索600mg单药(推荐给药剂量)在这部分患者中的疗效及安全性。研究纳入无标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者，包括NSCLC，携带KRAS G12D突变患者。主要研究终点为安全性，次要研究终点包括ORR、DCR、DoR、PFS。共计45例NSCLC患者接受600mg的研究药物治疗，中位治疗线数为2线，PD-L1阴性表达患者占比为35.9%。
安全性：最常见的治疗相关不良反应均为1-2度，包括局部注射反应77.8%，恶心35.6%，转氨酶升高28.9%。3度以上治疗相关不良反应及严重不良反应发生率分别为13.3%和6.7%。疗效：全组患者ORR和DCR分别为35.6%和84.4%，中位PFS为8.3个月。
600mg的Setidegrasib在经治且携带KRAS G12D突变的NSCLC患者中，显示了可管理的安全性及持久的抗肿瘤活性，支持进一步研究。
研究解读：1~5%的晚期肺癌患者携带KRAS G12D突变，目前尚无批准的靶向药物治疗，该药的出现有望为患者带来新的治疗选择，但是与KRAS G12C突变存在同样的问题是，药物的抗肿瘤活性与缓解持续时间均不高，在无标准治疗的患者中“或可一战”，但目前这部分患者的一线标准治疗是化疗联合免疫，ORR达到60%左右，因此单药一线治疗存在困难。
2O-奥希替尼±一线治疗EGFR突变且合并p53突变NSCLC患者的疗效及安全性(TOP研究)
研究简介
FLAURA2研究证实了奥希替尼基础上联合含铂双药化疗在携带EGFR突变NSCLC患者中具有更好的疗效，但对合并p53突变的患者是否有更多获益并不明确。研究纳入携带19del或21L858R突变的初治、局部晚期或转移性NSCLC，同时携带p53共突变，随机后按1:1的比例随机分为标准剂量奥希替尼或在此基础上联合4周期含培美曲塞、卡铂化疗，4周期后接受培美曲塞联合奥希替尼维持治疗。主要研究终点为 PFS，次要研究终点为ORR、DoR、安全性和OS。
联合治疗组和单药治疗组分别入组146例和148例患者，基线特点均衡可比，基线分别有49%和48%的患者有脑转移。联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为34.0个月和15.6个月，HR=0.44，P＜0.001，ORR分别为82.9%和72.0%，中位DoR分别为32.7个月和15.3个月。OS数据尚未成熟，观察到OS获益趋势，HR=0.57。3度以上治疗相关不良反应发生率分别为62.4%和14.9%，无新的安全性信号出现。
结果证实奥希替尼联合含铂双药化疗相较于奥希替尼单药，显著改善了EGFR及p53共突变的晚期NSCLC患者的预后，支持在这部分高危患者中采用联合治疗策略。
研究解读：P53是最常见的共突变，既往研究发现，该突变的发现与较差的EGFR-TKI疗效有关，因此是需要接受强化治疗的潜在人群。本研究通过一项随机对照临床研究发现，对于这部分患者，在标准奥希替尼治疗的基础上联合含铂双药化疗改善了患者预后。不足的是，研究没有进一步分析突变丰度、不同外显子的突变位点、p53是主干突变还是非主干突变对患者预后的影响。
3O-Gotistobart或多西他赛治疗转移性鳞癌患者的疗效及安全性：PRESERVE-003临床研究
研究简介
Gotistobart是一款针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICI），该药针对PD-L1及含铂双药化疗耐药的晚期NSCLC患者延长了OS。本研究报道了晚期鳞癌患者的长期随访数据。研究纳入接受含铂双药化疗及ICI治疗后耐药转移性NSCLC患者，入组后按1:1的比例随机分为 Gotistobart(前2周期给予10mg/kg的负荷计量后，再给予6mg/kg维持治疗)或75mg/m2多西他赛治疗，主要研究终点为OS，次要研究终点为ORR、PFS、DoR及安全性。
Gotistobart和多西他赛组分别入组45例和42例鳞癌患者。两组中位PFS分别为2.4个月和2.6个月，12个月PFS率分别为25%和0%，HR=0.69；ORR分别为20%和4.8%，中位DoR分别为11个月和3.8个月，12个月OS率分别为63.1%和30.3%，HR=0.46。安全性数据与既往报道一致。对于ICI及化疗耐药的晚期肺鳞癌患者，Gotistobart单药提供了免化疗的治疗选择，且具有持久的抗肿瘤活性。
研究解读：对于突变阴性的晚期NSCLC患者，一线标准治疗是含铂双药化疗联合ICI，一旦耐药后，患者后线的治疗选择非常有限确效果很差。本研究中，Gotistobart展示了非常持久的抗肿瘤活性。需要注意的是，研究中，ORR仅为20%，PFS与化疗相似，但是12个月OS率却达到63.1%，这意味着患者一旦起效，缓解持续时间非常长，提示缺乏有效的标志物对患者进行有效的识别及富集。
4MO-MK-1084联合帕博利珠单抗在KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效及安全性： KANDLELIT-001研究的更新数据
研究简介
MK-1084是下一代KRAS G12C抑制剂，KANDLELIT-001研究显示了该药与帕博利珠单抗联合的抗肿瘤活性。本研究报道了更新数据。该研究中，队列1+3纳入往接受过至少一种系统治疗且携带KRAS G12C的实体瘤患者，入组后接受MK-1084单药25~800 mg/d。队列2为初治NSCLC患者且PD-L1≥1%，接受MK-1084 25~400 mg/d联合标准剂量的帕博利珠单抗；队列4为初治、非鳞NSCLC患者，接受 MK-1084 80~200 mg/d联合标准剂量帕博利珠单抗、卡铂及培美曲塞。主要研究终点为剂量限制性毒性和安全性，次要研究终点为疗效(ORR、DCR、PFS)等。
队列1+3入组146例患者(NSCLC患者32例)，队列2和队列3分别入组87例和46例患者；经过中位27.9个月、14.1个月、14.6个月和12. 1个月的随访后，队列1+3中的NSCLC患者、队列2和队列4的ORR分别为34%、77%和59%，DCR分别为76%、96%和89%，中位PFS分别为7.0个月，28.9个月和未达到。3组分别有10%、30%和61%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，分别有3%、8%和11%的患者出现3度及以上肝功能损伤，1例患者因不良反应而导致死亡，1例患者因药物相关的免疫性心肌炎而导致死亡。
MK-1084和帕博利珠单抗联合显示了有临床意义的抗肿瘤活性，不良反应可管理。
研究解读：围绕KRAS G12C突变，目前已经有多款靶向治疗获批上市，但均获得后线治疗适应症，且单药的ORR为45%左右，中位PFS为半年左右，在进军一线过程中，潜在的策略包括与免疫联合、与含铂双药化疗联合、与血管靶向药物联合等。与免疫治疗的联合虽然展示了疗效的提高，但是需要注意靶向治疗与免疫治疗联合带来的毒性，尤其是免疫相关性肝脏损伤及肺间质纤维化。
5MO-Adagrasib在KRAS G12C突变且高龄或PS评分较差患者中的疗效及安全性：II期ETOP ADEPPT研究的最终分析
研究简介
Adagrasib是一款KRAS G12C抑制剂，本研究旨在评估Adagrasib在高龄及PS评分差的患者中的疗效及安全性。研究纳入KRAS G12C突变的经治NSCLC，患者分为两个队列：队列a为高龄队列，即年龄≥70岁且PS评分0~1分；队列b为PS评分差队列，即年龄≥18周岁，PS评分2分。主要研究终点为12周的ORR。
队列a和队列b分别入组32例和34例患者，两组分别有16%和32%的患者基线有脑转移。队列a的ORR为31%，中位PFS和中位OS分别为7.6个月和9.5个月；队列b的ORR为18%，中位PFS和中位OS分别为2.7个月和4.3个月。3度以上治疗相关不良反应发生率分别为41%和62%，其中，队列b有1例患者出现治疗相关的死亡事件。
Adagrasib在高龄且PS评分0~1分的肺癌患者中显示了临床活性及可管理的安全性，但对于 PS评分2分的患者抗肿瘤活性有限。
研究解读：由于临床试验过程有严格的入排标准，很多患者，包括高龄及PS评分差的患者均被排除入组，因此，临床试验代表了完全理想的诊疗环境。在理想模型下获得的研究结论能否外推到更广阔的人群，则需要进一步研究。本研究聚焦在PS评分差及高龄患者中，发现PS评分差的患者获益不明显，有望为临床用药提供新的指导。
6MO-宗艾替尼在初治HER-2突变NSCLC，包括脑转移患者中的疗效及安全性：Beamion LUNG-1研究
研究简介
宗艾替尼是一种针对HER2突变的酪氨酸激酶抑制剂。本文报告宗艾替尼在HER2突变，包括未接受过治疗的HER2突变NSCLC患者(队列2)，以及存在活动性脑转移的患者(队列4)，包括涵盖未接受过脑放疗患者。
携带HER2酪氨酸激酶结构域突变的晚期/转移性非鳞NSCLC患者接受宗艾替尼 120 mg，每日一次治疗。队列2患者为初治患者；主要终点为ORR，次要终点包括DoR和PFS。队列4患者为存在活动性(即有症状)脑转移的初治/经治患者；主要终点为根据RANO-BM评估的中枢神经系统病灶客观缓解。所有终点均由盲态独立中心审查评估。
截至2025年8月21日，队列2 有74例患者接受治疗，确认ORR为76%，中位DoR和中位PFS分别为15.2个月，和14.4个月。治疗相关不良事件发生率为91%(≥3级：19%)，主要为低级别腹泻；队列4有30例患者接受治疗。根据RANO-BM评估的确认颅内ORR为47%；中位颅内缓解持续时间和中位颅内PFS分别为6.9个月和8.2个月。在8例未接受过治疗的患者中，根据RANO-BM评估的确认颅内ORR为50%。在17例存在可测量中枢神经系统病变且未接受过脑放疗的患者中，根据RANO-BM评估的确认颅内ORR为59%；中位颅内缓解持续时间为6.2个月。
宗艾替尼在初治的晚期/转移性HER2突变NSCLC中显示出持久的全身和颅内疗效，且在活动性脑转移患者中，包括未接受过脑部放疗的患者中，观察到显著的颅内疗效。治疗相关不良事件多为低级别。
研究解读：HER2这一靶点在乳腺癌治疗中取得巨大成功，但是在乳腺癌中有效果的药物在肺癌患者中疗效差强人意，很长一段时间以来，该靶点并无靶向药物获批临床应用。一线治疗仍然按照驱动基因突变阴性的患者拟定一线治疗方案。针对HER2的抗体偶联药物虽然为患者带来了新的治疗选择，但需要注意患者的不良反应。以宗艾替尼为代表的靶向治疗药物，为患者带来了高效、低毒的治疗选择，且具有良好的通过血脑屏障的作用，将这部分患者的治疗真正带入靶向治疗时代。
7MO-JMT101联合奥希替尼用于携带EGFR第20外显子插入突变且铂类药物耐药的晚期NSCLC患者的最终OS及亚组分析：来自BECOME II期研究的结果
研究简介
在II期、单臂BECOME研究中，对于铂类药物经治且携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中，JMT101联合奥希替尼显示出良好的疗效和可管理的安全性。本文报告该研究的亚组分析数据和最终OS分析。符合入组标准的患者接受JMT101 6 mg/kg，每2周一次联合奥希替尼160 mg，每日一次治疗。OS被预设为次要终点。
经过中位26.7个月随访，ITT人群(N=112)的中位OS为18.0个月。螺旋区插入(HI，n=9)、近环区插入(NL，n=64)和远环区插入(FL，n=39)的ORR分别为77.8%、46.9%和48.7%，DCR分别为100%、73.4%和84.6%，中位PFS分别为未达到、6.6个月和7.3个月，中位OS分别为未达到、15.6个月和25.6个月。ct-DNA阳性(N=16)患者ORR、DCR分别为43.8%和75.0%；ct-DNA阴性(N=27)患者中分别为59.3%和96.3%，中位PFS分别为6.9个月与14.5个月，P=0.008；中位OS分别为19.2个月与36.6个月，P=0.048，差异具有统计学意义。
对于铂类药物经治的EGFR 20号外显子插入突变阳性的晚期NSCLC患者，JMT101联合奥希替尼显示出令人鼓舞且具有临床意义的生存获益。远环插入、基线ct-DNA阴性患者获益更加明显。
研究解读：目前，围绕EGFR第20外显子插入突变已经有了特异性靶向药物、三代靶向药物加量、EGFR-MET双特异性抗体等不同的治疗手段，仅有埃万妥联合化疗获得一线治疗适应症，JMT101联合奥希替尼则有望为患者带来新的治疗选择，克服耐药及不同治疗策略之间的差异化竞争则是需要进一步研究的问题。
8MO-皮下注射对比静脉注射特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性非鳞NSCLC的随机III期临床试验
研究简介
化疗联合静脉注射特瑞普利单抗已在中国获批用于初治晚期非鳞NSCLC患者。本研究旨在比较皮下与静脉注射特瑞普利单抗联合化疗，在晚期非鳞NSCLC一线治疗的药代动力学、疗效及安全性。符合入组标准的患者按1:1比例随机接受皮下(360 mg)或静脉(240 mg)注射特瑞普利单抗联合标准疗法的含铂双药化疗。共同主要终点为第1周期结束时观察到的稳态谷浓度(Ctrough)以及基于群体药代动力学模型模拟的第1周期内0至21天药时曲线下面积(AUC0-21天)。
每组均入组198例患者，皮下注射与静脉注射特瑞普利单抗暴露量相比，具有非劣效性，观察到的稳态谷浓度和AUC0-21天的几何均值比分别为1.31和0.90，皮下与静脉注射组的ORR分别为57.6%和49.5%，两组中位PFS均为8.1个月。未发现新的安全性信号。皮下注射特瑞普利单抗与静脉注射剂型具有相似的药代动力学特征和临床疗效，安全性可接受。皮下注射特瑞普利单抗联合化疗有望成为晚期非鳞NSCLC的一线治疗选择。
研究解读：对于驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者，ICI已经成为一线优先考虑的治疗选择，皮下用药相较于静脉用药具有更便捷的给药方式，有助于临床长期管理。本研究将为特瑞普利单抗的治疗提供更加便捷的给药措施。
9MO-TQB2922单药及联合贝伐珠单抗和化疗用于EGFR突变NSCLC的首次人体I期研究
研究简介
TQB2922是一种靶向EGFR及c-MET两个不同表位的新型双特异性抗体，有望克服第三代EGFR-TKI耐药。本项I期研究评估了TQB2922单药及联合治疗的疗效。入组EGFR突变且标准治疗失败的晚期NSCLC患者，剂量递增阶段接受150至2000 mg的TQB2922静脉给药。后续研究仅纳入经第三代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者接受TQB2922(1600 mg，每3周一次)联合贝伐珠单抗及化疗。主要终点为安全性、耐受性及II期推荐剂量。
共71例NSCLC患者接受TQB2922单药治疗，38例接受TQB2922联合贝伐珠单抗及化疗。研究未达到最大耐受剂量。在单药治疗队列中，最常见的治疗相关不良事件包括皮疹(61.3%)、低白蛋白血症(64.5%)和输注相关反应(50.7%)。≥3级治疗相关不良事件发生率为11.3%。联合治疗队列中，最常见的不良事件为低白蛋白血症(73.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(63.2%)和皮疹(52.6%)，≥3级治疗相关不良事件发生率为52.6%。两个队列均未发生与治疗相关的停药或死亡事件。TQB2922单药治疗的ORR为21.2%，DCR为71.2%。联合治疗ORR为64.7%，DCR为97.1%，6个月无进展生存率为79.0%，中位缓解持续时间及中位PFS均尚未达到。
TQB2922单药及联合贝伐珠单抗和化疗在第三代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。支持对该新型EGFR/c-MET靶向策略开展进一步的临床研究。
研究解读：基于MARIPOSA-2研究的临床数据，埃万妥单抗联合含铂双药化疗获批用于携带EGFR突变且靶向药物耐药的晚期肺癌患者的临床治疗，本研究聚焦于这部分耐药的患者，并展示了良好的活性，但需要注意的是，目前对于三代EGFR-TKI耐药的晚期肺癌患者，国内已经获批了包括含铂双药化疗联合贝伐珠单抗及信迪利单抗、芦康沙妥珠单抗等不同的治疗策略，对于MET扩增患者，还可以接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗，如果该药物聚焦于EGFR-TKI耐药的晚期肺癌患者，对照组选择需要仔细考虑。
10MO-SHR-A2009联合阿美替尼用于EGFR突变NSCLC一线或二线及以上治疗的Ib/II期研究
研究简介
SHR-A2009是ADC类药物，偶联的细胞毒类药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂。本研究探索了SHR-A2009为基础的联合方案在EGFR突变NSCLC中的多部分、Ib/II期研究，并报告其与阿美替尼联合，用于二线及以上治疗(PA1组)及一线治疗(PA2组)的Ib期研究结果。SHR-A2009(每3周一次，静脉注射)与阿美替尼(每日一次，口服)联合给药，以3周为一个周期。在PA1组中，患者接受剂量递减队列的SHR-A2009 (9、8或6 mg/kg)联合阿美替尼(110或55 mg)持续给药。在PA2组中，患者按1:1随机分配至SHR-A2009 6 mg/kg联合阿美替尼110 mg持续给药组 (R1)，或联合给药4-8个周期后转为阿美替尼单药维持治疗组(R2)。主要终点为评估耐受性和安全性，并确定II期推荐剂量(RP2D)。
PA1组共治疗79例患者(IV期占97.5%；既往接受≥2线治疗占53.2%)。PA2组中有61例患者接受了R1/R2方案治疗(IV期占98.4%)。PA1组和PA2组的≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率分别为59.5%和31.3%；因TRAEs导致SHR-A2009停药的比例分别为7.6%和13.1%，导致阿美替尼停药的比例分别为7.6%和4.9%。PA1组和PA2组间质性肺病(ILD)发生率分别为7.6%(≥3级占3.8%)和4.9%(≥3级占1.6%)。发生1例治疗相关死亡(PA2组，原因不明)。
SHR-A2009联合阿美替尼在EGFR突变NSCLC的一线及二线及以上治疗中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。SHR-A2009 6 mg/kg联合阿美替尼110 mg持续给药方案已被选定用于一线治疗的关键性研究；二线及以上治疗的推荐剂量仍在探索中。
研究解读：以ADC为基础的联合治疗方案，无论在突变阴性的患者中还是在突变阳性的患者中，会是未来一段时间肺癌临床药物研究的重点方向。目前FLAURA-2研究已经公布了最终的OS数据，三代靶向药物与含铂双药化疗的联合，中位PFS已经达到接近30个月，在此基础上的疗效提高，困难重重，同时还要考虑到不断地药物叠加所带来的安全性问题。
11MO-YL202/BNT326在NSCLC患者中的II期试验疗效与安全性数据首次披露
研究简介
YL202/BNT326是靶向HER3的ADC类药物，药物抗体比为8)，细胞毒类药物为拓扑异构酶I抑制剂。本研究首次报告了YL202/BNT326单药治疗NSCLC患者，包括EGFR突变型、突变阴性非鳞、NSCLC患者及突变阴性鳞癌患者疗效数据。标准治疗后进展的NSCLC患者接受2.0、2.5或3.0 mg/kg剂量的YL202/BNT326治疗，每3周一次。主要终点为研究者评估的ORR及推荐剂量。
共152例NSCLC患者接受了至少一剂研究药物治疗。在EGFR突变NSCLC患者(n=96)、无驱动基因改变的非鳞NSCLC患者(n=27)及鳞癌患者(n=22)进行疗效评估。三组ORR分别为41.7%、48.1%和 22.7%。治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为97.4%，其中61例(总体为40.1%，2.0 mg/kg组为26.4%，3.0 mg/kg组为55.8%)为≥3级事件，8例患者(5.3%)因治疗相关不良事件终止治疗，1例患者(2.0 mg/kg组)死于肺炎。常见的治疗相关不良事件包括贫血67.8%、恶心44.7%和食欲减退43.4%。≥3级治疗相关不良事件包括淋巴细胞计数降低13.2%、贫血10.5%、中性粒细胞计数降低8.6%和白细胞计数降低7.9%。1例患者发生间质性肺病。
该药在突变阴性的非鳞NSCLC以及鳞癌患者的二线及以上治疗中，显示出令人鼓舞的疗效及可控的安全性特征，尤其在EGFR突变患者中证实了其抗肿瘤活性。
研究解读：HER3靶点是ADC类药物临床研发过程中的重要靶点选择，早期药物研发过程中，该靶点确实展示了不错的疗效，尤其是在EGFR-TKI耐药的患者中，但是，去年WCLC公布了首个该靶点的III期随机对照临床试验，以阴性结果告终，因此，该靶点的成药性需要谨慎考虑。
408O-Iza-bren（BL-B01D1）联合斯鲁利单抗治疗小细胞肺癌（SCLC）的II期研究
研究简介
Iza-bren是一种潜在的同类首创双特异性抗体偶联药物（ADC），由靶向EGFR×HER3的双特异性抗体与拓扑异构酶I抑制剂载荷（Ed-04）连接而成。本研究评估了iza-bren联合针对PD-1的ICI斯鲁利单抗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效。本次展示了该研究中，初治ES-SCLC患者的安全性/有效性结果。这项非随机研究包括两个阶段：在I期阶段，既往标准治疗失败的患者接受iza-bren 2.75 mg/kg（第1天和第8天，每3周一次）联合斯鲁利单抗4.5 mg/kg（每3周一次）治疗。在II期阶段，初治患者接受iza-bren 2.5或2.75 mg/kg（第1天和第8天，每3周一次）联合斯鲁利单抗，或联合斯鲁利单抗及安罗替尼治疗。本文仅报告II期阶段中iza-bren联合斯鲁利单抗的结果。
截至2025年11月30日，II期阶段共入组82例初治ES-SCLC患者（其中2.5 mg/kg和2.75 mg/kg剂量组各41例，均联合斯鲁利单抗）。分析纳入了至少接受过一次研究药物治疗的患者。中位随访时间为10.5个月。全组患者的ORR为88.3%，确认的客观缓解率（cORR）为77.9%，中位PFS为8.2个月。在2.5 mg/kg剂量组（N=40）中，ORR为85.0%，cORR为77.5%。在2.75 mg/kg剂量组（N=37）中，ORR为91.9%，cORR为78.4%。最常见的血液学治疗相关不良事件（TRAEs，所有级别）为贫血（93.9%）、血小板减少症（72.0%）、白细胞减少症（67.1%）和中性粒细胞减少症（62.2%）；最常见的非血液学TRAE为食欲下降（54.9%）。3级及以上TRAEs主要为血液学毒性。导致停药的TRAEs发生率较低（7.3%）。本研究报告了2例（2.4%）可能与iza-bren相关的死亡。未发现新的安全性信号。
Iza-bren联合斯鲁利单抗在初治ES-SCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。在中国，已选择iza-bren 2.5 mg/kg（第1天和第8天，每3周一次）联合PD-1抑制剂进行后续研究。
研究解读：ES-SCLC的一线标准治疗策略仍然是含铂双药化疗联合针对PD-1或者PD-L1的ICI，以塔拉妥单抗为代表的针对DLL-3的双特异性连接器有望在一线及维持治疗阶段给患者带来新的治疗选择，但依托泊苷及顺铂/卡铂作为治疗的基础性药物，其地位始终未被撼动。随着ADC类药物研究的推荐，这类药物有望取代传统的含铂双药化疗，为患者带来新的治疗选择。
409O-Obrixtamig + Ezabenlimab 在表达 DLL3 的SCLC或其他神经内分泌癌患者中的 I 期剂量递增试验
研究简介
DLL3 常在包括小细胞肺癌在内的神经内分泌癌细胞表面表达。Obrixtamig 是一种针对 DLL3/CD3 的T 细胞连接器，在临床前 SCLC 模型中可上调 PD-1 和 PD-L1 的表达。与ICI Ezabenlimab 联合用药，能够增强抗肿瘤活性。本 I 期试验旨在评估 Obrixtamig + Ezabenlimab 在晚期/复发性 DLL3 阳性 NECs（包括 SCLC）患者中的疗效与安全性。
试验入组了至少经过一线铂类化疗失败或不适合接受标准治疗的患者。Obrixtamig 每周一次给药，每3周一个周期（每个周期内包含 3 次阶梯式递增剂量，随后为目标剂量 30–1080 μg/kg）；Ezabenlimab 240 mg 每 3 周一次给药。剂量递增采用贝叶斯模型进行指导。主要终点为最大耐受剂量评估期内的剂量限制性毒性；其他终点包括 ORR、DCR 和 PFS。
截至 2025 年 11 月 20 日，45 例患者接受了至少 1 个周期的治疗；中位治疗周期数为 5（范围：1–31）；中位年龄 57 岁（范围：33–78）；ECOG PS 0/1 分占比分别为 33%/67%；49% 的患者既往接受过针对 PD-1/PD-L1 的治疗。在剂量递增阶段发生 3 例 DLT，目标剂量阶段未发生 DLT；未达到最大耐受剂量。最常见的治疗相关不良事件见下表。51% 的患者发生 ≥3 级 TRAEs。13% 的患者因 TRAEs 终止治疗。3 例（7%）患者发生与 Obrixtamig 相关的 ≥3 级神经系统 AE（免疫效应细胞相关神经毒性综合征 2 例，脑病 1 例）。未观察到 ≥3 级细胞因子释放综合征。共有 40 例患者被分配至 Obrixtamig 临床有效剂量（≥90 μg/kg）组。在这些患者中，ORR 为 30%，DCR 为 58%，mPFS 为 4.4 个月，mDoR 为 8.8 个月。在最高剂量组（1080 μg/kg，n=12）中，ORR 为 58%，DCR 为 83%，mPFS 为 10 个月，mDoR 为 8.8 个月。在 ≥90 μg/kg 队列中的 18 例 SCLC 患者中，ORR 为 33%，DCR 为 67%，mPFS 为 5.7 个月，mDoR 尚未达到。
Obrixtamig 联合 Ezabenlimab 在经治的 DLL3 阳性 NECs 患者中显示出可控的安全性和耐受性。尤其是在 Obrixtamig 较高剂量组以及 SCLC 患者中观察到了令人鼓舞的疗效。
研究解读：围绕DLL-3这一靶点的双特异性连接器的治疗是近年来ES-SCLC治疗的进展及突破，该药通过肿瘤细胞相对特异表达的DLL-3蛋白，将淋巴细胞募集至肿瘤细胞附近并发挥杀伤作用，从而有抗体药物的靶向性和免疫治疗的长拖尾两个有点。目前，以塔拉妥单抗为代表的针对该靶点的双特异性连接器已经获得批准在临床应用，在前期的小样本探索性临床研究中，塔拉妥单抗与ICI的应用展示了早期长拖尾且持久长拖尾的特点。本研究同样将这一组合应用于包括SCLC在内的神经内分泌肿瘤中。需要注意的是，目前这一组合尚处于探索阶段，需要关注期长期不良反应及毒性反应。
LBA3-局部巩固治疗在转移性EGFR突变NSCLC中的获益预测因素及失败模式：一项II期随机临床试验的二次分析(NorthStar)
研究简介
NorthStar试验显示，在转移性EGFR突变NSCLC中，在奥希替尼基础上联合局部巩固治疗（LCT；放疗或手术）可改善无进展生存期（25.4个月 vs 17.5个月；HR 0.66，90% CI 0.50–0.87；p=0.025）。对于LCT获益的预测因素、放疗技术以及失败模式的评估，对于患者筛选具有重要临床意义。第二次分析评估了接受LCT后的放疗剂量学参数、治疗结局及失败模式。采用Cox比例风险模型分析与PFS相关的因素。
在奥希替尼治疗6-12周后未出现疾病进展的119例患者中，63例被随机分配至奥希替尼单药组，56例分配至奥希替尼联合LCT组。LCT的治疗方式包括：单纯放疗33例（59%）、放疗联合手术6例（11%）、单纯手术17例（30%）。76%的患者在放疗期间继续使用奥希替尼。常见的放疗方案包括：52.5 Gy/15次、50 Gy/4次、60 Gy/15次和45 Gy/15次。在诱导治疗后诊断性CT扫描未见胸腔内淋巴结受累的患者获益最大，奥希替尼联合LCT组的中位PFS为41.5个月，而奥希替尼单药组为19.6个月（HR 0.43，90% CI 0.23–0.78；p=0.008）。同样，在诱导治疗后诊断性CT扫描未见持续性胸腔积液的患者中，中位PFS为32.7个月 vs 22.3个月（HR 0.63，90% CI 0.39–1.02；p=0.057）。相比之下，在诱导奥希替尼治疗后仍存在持续性胸内淋巴结病变（19.0个月 vs 17.5个月；HR 0.94，90% CI 0.61–1.46；p=0.41）或持续性胸腔积液（15.3个月 vs 12.9个月；HR 0.90，90% CI 0.52–1.55；p=0.37）的患者中，未观察到PFS获益。在接受LCT后出现复发的37例患者中，7例（19%）为局部区域复发，23例（62%）为远处转移，7例（19%）两者兼有；23例（62%）复发发生于新的转移部位。在接受放疗的患者亚组中，共发生24例复发，其中仅2例（8%）为照射野内复发，22例（92%）为野外复发。
与奥希替尼单药相比，联合LCT可显著延长PFS。诱导奥希替尼治疗后胸内淋巴结病变和胸腔积液的清除成为LCT获益的潜在预测因素。LCT后的失败模式以远处转移为主，多发生在放疗野外，且最常见于新的转移部位。
研究解读：对于携带驱动基因突变的NSCLC患者，在标准靶向治疗的基础上联合局部治疗可以延长患者获益，但是需要注意患者的选择问题。无论是手术治疗、放疗或消融治疗均为局部治疗手段，局部治疗手段如果能给患者带来生存获益，前提是患者的疾病矛盾以局部矛盾为主。晚期肺癌患者为系统性疾病，系统性内科治疗为基础，在此基础上，如果患者出现疾病的局部失控，包括挂进展、寡残留，则需要联合局部治疗。因此，局部治疗实施的核心在于对患者的准确选择。
221MO-早期NSCLC患者接受SBRT后序贯度伐利尤单抗治疗：一项随机II期试验的结果（ASTEROID）
研究简介
对于不适合手术的早期NSCLC患者，SBRT是标准治疗方案，其在局部控制方面具有优异效果。然而，相当一部分患者会随时间出现远处转移。由于缺乏数据且该人群身体状况较差，辅助化疗很少被采用。理论上，免疫治疗是一个有吸引力的选择，它不仅耐受性良好，而且与放疗联合可能产生协同效应。ASTEROID试验旨在评估在周围型T1-2N0M0肿瘤的SBRT基础上联合度伐利尤单抗是否能改善肿瘤控制效果。这是一项随机、多中心、开放标签的II期研究，比较了单纯SBRT（3-4次分割，A组）与SBRT后序贯度伐利尤单抗1500 mg静脉给药、每4周一次、持续12个月（B组）。主要终点为至疾病进展时间，次要终点为无病生存期和总生存期。
2018年至2024年间，纳入北欧12家医院的104例患者。女性占57%，71%为腺癌，83%为T1a期肿瘤，33%的患者PS为 0分，67%为PS 1-2分。中位年龄78岁（56-89岁），平均FEV1为1.8升（范围0.7-4.5升）。度伐利尤单抗的中位输注次数为11次（1-12次）。与SBRT相关的不良事件（CTCAE v4.0）：A组54例患者中22例（41%）报告，B组49例中15例（31%）报告，最常见的事件为1-2级疲劳、咳嗽、疼痛和呼吸困难，A组发生1例3级肺炎。在B组中，49例患者中有36例（73%）报告了与度伐利尤单抗相关的AE，主要为1级和2级，最常见的事件为皮肤反应（39%）、瘙痒（24%）和疲劳（22%），2例患者出现症状性3级事件（皮肤反应和肺炎）。数据截止时，中位随访时间为33个月（13-64个月），A组10例患者和B组3例患者出现疾病进展，联合度伐利尤单抗显著改善了TTP（p=0.054），但DFS或OS无差异。
SBRT后添加度伐利尤单抗似乎能减少肿瘤进展，但在这类竞争性死亡率较高的虚弱人群中，其临床价值仍不确定。
研究解读：对于早期不可手术切除的NSCLC患者，SBRT是患者的标准治疗，既往一项小型II期随机对照临床研究发现，在SBRT治疗的基础上进一步联合ICI可以延长患者生存，但随后的多项III期随机对照临床研究均未能证实这部分患者的临床获益。免疫治疗与放疗的同时应用，需要特别关注患者的免疫/放疗相关的肺炎发生情况。
222MO-KEYNOTE-671研究中，早期NSCLC围术期帕博利珠单抗治疗后，未达到病理学完全缓解患者的探索性分析（5年随访结果）
研究简介
在针对早期NSCLC的III期KEYNOTE-671研究中，与新辅助化疗相比，围术期帕博利珠单抗联合新辅助化疗显著改善了无事件生存期、总生存期、主要病理学缓解和pCR。对未达到pCR患者的探索性分析显示EFS有所延长（HR 0.69；95% CI 0.55–0.85）。本研究报告了KEYNOTE-671研究中未达到pCR患者随访5年后的结果。
纳入年龄≥18岁、既往未经治疗、可切除的AJCC v8分期II–IIIB（N2）期NSCLC患者，按1:1随机分配接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂Q3W联合4周期含铂双药化疗，随后接受手术及最多13个周期（约9个月）的辅助帕博利珠单抗或安慰剂Q3W治疗。主要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的EFS和OS；次要终点包括由中心实验室病理盲态评估的pCR。
在随机分配至帕博利珠单抗组的397例患者和安慰剂组的400例患者中，分别有325例（81.9%）和384例（96.0%）未达到pCR。其中，帕博利珠单抗组223例（68.6%）和安慰剂组252例（65.6%）患者接受了至少1次辅助治疗；分别有144例（44.3%）和162例（42.2%）患者完成了辅助治疗。未达到pCR患者从随机分组至数据截止日期（2025年7月3日）的中位时间为60.2个月（范围：42.6–85.8个月）。EFS的HR为0.69（95% CI 0.57–0.83），帕博利珠单抗组优于安慰剂组。该亚组的OS数据尚不成熟。在接受帕博利珠单抗治疗的324例患者中，143例（44.1%）发生≥3级治疗相关AE；安慰剂组383例中146例（38.1%）发生。≥3级免疫介导的AE和输液反应分别发生21例（6.5%）和7例（1.8%）。
在KEYNOTE-671研究中未达到pCR的患者中，无论基线临床特征如何，经过5年随访，围术期帕博利珠单抗联合新辅助化疗仍持续延长EFS。这些数据支持围术期帕博利珠单抗联合新辅助化疗用于可切除的早期NSCLC。
研究解读：新辅助治疗后肿瘤细胞的残留数量与患者预后之间的相关性已经得到了比较充分的研究。既往研究发现，肿瘤细胞的残留每增加1%，患者疾病进展风险增加2%，因此，新辅助治疗后肿瘤细胞的残留是预后的明确指标，对后续治疗策略的选择具有明确影响。但目前存在的问题是：存在肿瘤细胞残留虽然意味着与未残留的患者相比，疗效较差，但并不代表原发耐药。选择合理的截断值至关重要，如果患者原发耐药，意味着当前免疫单药的维持治疗将不适合这部分患者，而需要进一步探索新的治疗策略。目前，众多企业已经开始了这一领域的布局，探索对于新辅助治疗后，存在肿瘤细胞残留的患者，在当前标准免疫治疗的基础上联合不同靶点的ADC类药物对患者预后的影响。
223MO-KEYNOTE-671研究中，达到病理学完全缓解的早期NSCLC围术期帕博利珠单抗治疗患者的五年结局
研究简介
在针对早期NSCLC的III期KEYNOTE-671研究中，与新辅助化疗相比，围术期帕博利珠单抗联合新辅助化疗显著改善了无事件生存期、总生存期、主要病理学缓解和pCR。对达到pCR患者的探索性分析显示EFS有所延长（HR 0.33；95% CI 0.09–1.22）。本研究报告了KEYNOTE-671研究中达到pCR患者随访5年后的疗效结果。在随机分配至帕博利珠单抗组的397例患者和安慰剂组的400例患者中，分别有72例（18.1%）和16例（4.0%）达到pCR。其中，帕博利珠单抗组67例（93.1%）和安慰剂组15例（93.8%）患者接受了至少1次辅助治疗；分别有47例（65.3%）和12例（75.0%）患者完成了辅助治疗。达到pCR患者从随机分组至数据截止日期（2025年7月3日）的中位时间为62.3个月（范围：43.3–84.7个月）。在各亚组中，帕博利珠单抗组达到pCR的患者均多于安慰剂组。在达到pCR的患者中，两组的5年EFS率分别为80.8%（95% CI 68.3%–88.8%）和55.7%（95% CI 26.0%–77.6%）；EFS的HR为0.37（95% CI 0.14–1.00）。
围手术期帕博利珠单抗联合新辅助化疗在各亚组中均提高了pCR率，并且在达到pCR的患者中，经过5年随访，与新辅助化疗相比持续延长了EFS。这些数据继续支持围术期帕博利珠单抗联合新辅助化疗用于可切除的早期NSCLC，包括已达到pCR的患者。
研究解读：对于存在pCR的患者，目前学术界的普遍争议是：患者是否需要接受进一步治疗？按照当前的指南及循证医学证据，需要治疗，但是，从本研究公布的数据看，达到pCR的患者，累计复发率很低，而类似的，2025年ASCO年会则公布了CheckMate-816研究随访5年的数据及基于病理缓解情况与患者长期预后之间的关系，结果发现，达到pCR的患者，5年累计复发率仅为15%左右，这就提示，对于pCR的患者，经过多学科讨论及充分告知后，可以考虑单纯临床观察的治疗策略。
LBA4-芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）用于既往经治的晚期EGFR突变NSCLC：随机OptiTROP-Lung03研究的最终总生存期分析
研究背景
Sac-TMT是一种靶向滋养层细胞表面抗原2的抗体药物偶联物。OptiTROP-Lung03前期数据已证明，在既往经治的EGFRm NSCLC患者中，与多西他赛相比，sac-TMT在无进展生存期和总生存期方面均有统计学显著改善。本文报告了该研究预设的最终OS分析结果，包括更新的PFS和安全性数据。纳入既往接受EGFR-TKI和含铂化疗后进展的晚期EGFRm NSCLC患者，按2:1随机分配接受sac-TMT 5 mg/kg每2周一次或多西他赛75 mg/m²每3周一次。多西他赛组中确认疾病进展的患者，如符合条件可交叉接受sac-TMT治疗。采用秩保持结构失效时间模型计算交叉调整后的OS。
共137例患者随机分配至sac-TMT组（n=91）或多西他赛组（n=46）。截至2025年12月11日，中位随访时间为23.8个月，研究者评估的中位PFS为7.9个月 vs 2.8个月（sac-TMT vs 多西他赛；HR 0.23，95% CI 0.15，0.35），中位OS为20.0个月 vs 13.5个月（HR 0.63，95% CI 0.40，0.98）。多西他赛组中有41.3%的患者后续接受了sac-TMT作为抗肿瘤治疗。经RPSFT模型校正后的中位OS为20.0个月 vs 11.2个月（HR 0.45，95% CI 0.28，0.73；18个月OS率：54.7% vs 9.1%）。≥3级治疗相关不良事件发生率分别为60.4% vs 73.9%，治疗相关严重不良事件发生率分别为20.9% vs 41.3%（sac-TMT组 vs 多西他赛组）。sac-TMT组未报告间质性肺病病例。
与多西他赛相比，sac-TMT在既往经治的晚期EGFRm NSCLC患者中持续显示出具有临床意义且显著的PFS和OS改善，且安全性可控。这些结果凸显sac-TMT作为该类患者群体中一种有前景的新治疗选择。
研究解读：靶向耐药后，目前已经有了多种治疗选择，但存在的问题是：PFS的获益是否能转化为OS的获益并不明确，作为衡量肿瘤疗效的“金标准”，OS能否延长至关重要，部分已经公布OS数据的临床研究发现，部分研究PFS的延长并未转化为OS的延长。本次OptiTROP-Lung03研究公布OS数据，为芦康沙妥珠单抗在这部分患者中的应用提供了更加充分的数据。
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