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Gut丨詹丽杏研究组合作揭示硒代谢异常诱导中性粒细胞衰老并重塑肝癌免疫微环境的新机制

04月13日

来源：BioArtMED

近日，中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究组与江苏省人民医院徐骁教授、浙江中医药大学附属第一医院包海标教授、海军军医大学长海医院李刚教授合作，在国际学术期刊Gut在线发表了题为 Selenoprotein P Deficiency Drives Hepatocellular Carcinoma Progression via Induction of Neutrophil Senescence and Immunosuppressive Microenvironment 的研究成果。该研究首次发现肝脏肿瘤中硒蛋白P （ SEPP1 ）将诱导肿瘤微环境中性粒细胞发生衰老样重编程，通过表观遗传修饰重塑肝癌的免疫抑制性微环境，促进肿瘤进展。本研究确认了肝癌中硒干预靶向中性粒细胞的免疫干预策略。

肝细胞癌（ HCC ）是全球范围内高发的恶性肿瘤，其复杂的免疫微环境是导致免疫治疗耐受的关键原因。近年研究显示中性粒细胞是肝癌微环境中重要的免疫细胞，具有高度的异质性和可塑性。尽管已有研究提示衰老样中性粒细胞具有免疫抑制功能，但其在肝癌中的分子特征及诱导机制尚不明确。流行病学研究也显示血清硒及 SEPP1 水平降低与肝癌风险增加密切相关，但其背后的生物学机制不明。

研究团队通过对多种小鼠肝癌模型及人肝癌样本的整合分析发现， SEPP1 在肝癌组织中显著下调。利用单细胞转录组测序（ scRNA-seq ）技术，研究人员在肝癌组织中鉴定出了一群独特的 “ 衰老样 ” 肿瘤浸润中性粒细胞（ TINs ）。这群细胞以 Cdkn1a （ p21 ）、 S100a8/9 及 Vegfa 的高表达为特征，展现出显著的衰老相关分泌表型（ SASP ）。实验证明，肝脏特异性敲低 SEPP1 会显著增加这群衰老样中性粒细胞的比例，进而抑制 CD8 ⁺ T 细胞的浸润与活性，促进肝癌进展。

在机制方面，研究发现肿瘤来源的 SEPP1 是中性粒细胞通过 LRP8 受体摄取硒的关键载体。当肝癌由于高氧化应激压力下 SEPP1 缺失时，中性粒细胞内硒代谢紊乱，导致硒化氢（ H₂Se ）产量不足及 S- 腺苷甲硫氨酸（ SAM ）累积。这种硒代谢稳态紊乱导致了 H3K4me3 组蛋白修饰的增加，从而在表观遗传水平上开启了促衰老基因及 SASP 相关基因（如 S100a8/9 ）的表达，驱动了中性粒细胞的衰老样重编程表征。

在临床转化研究中，研究人员验证了机体硒补充（如硒代蛋氨酸及亚硒酸钠）能够恢复肝脏 SEPP1 水平，有效逆转中性粒细胞的衰老样表型，并显著增强抗 PD-1 免疫治疗在肝癌模型中的疗效。与机制相吻合，使用经典的衰老细胞清除药物（ Senolytics ）如达沙替尼联合槲皮素（ D&Q ）也能显著减轻 SEPP1 缺失导致的肿瘤负担，恢复肝癌抗肿瘤免疫细胞活性。该研究不仅阐明了微量元素硒细胞代谢与抗中性粒细胞衰老的分子纽带，也为构建基于 “ 硒营养 - 免疫代谢 ” 的肝癌综合治疗提供充实的理论依据。