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STTT | 复旦中山医院樊嘉院士团队揭示NGF信号通路介导肝癌仑伐替尼耐药的分子机制

04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

仑伐替尼是晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗药物，但获得性耐药的发生严重限制了患者的长期生存获益。探索其耐药机制并寻找有效的联合治疗策略是临床亟待解决的难点。近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 52.7）发表了题为“Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究通过蛋白质组学筛查和多组学分析，证实了神经生长因子（NGF）是介导肝癌仑伐替尼耐药的关键因子，并阐明了由SRPK1-SRSF1轴驱动的选择性剪接在其中的调控作用。

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研究背景：寻找仑伐替尼耐药的自分泌/旁分泌机制

仑伐替尼耐药的机制复杂，既往研究多集中于激酶通路的激活和细胞谱系的转变。然而，肿瘤细胞衍生的分泌产物是否通过自分泌或旁分泌机制诱导耐药，目前仍不十分明确。

研究团队首先通过创新的“体内-体外交叉循环”策略，在小鼠原位肿瘤模型中模拟仑伐替尼持续压力，成功建立了表型稳定的耐药肝癌细胞系。

核心发现：NGF分泌水平随耐药获得显著上调

研究人员对耐药细胞的条件培养基进行了蛋白质组学筛查，发现NGF（神经生长因子）是上调最显著的分泌蛋白。实验证实，耐药细胞分泌的NGF可抑制肿瘤细胞凋亡，从而介导耐药。

功能验证：敲除NGF或使用中和抗体可显著增强耐药细胞对仑伐替尼的敏感性。

临床相关性：在两个独立的肝癌患者队列中，研究团队发现复发肿瘤中的NGF水平显著高于原发病灶。NGF高表达与患者对仑伐替尼的反应性差、无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）更短显著相关。

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NGF基因消融可恢复仑伐替尼敏感性

机制解析：SRPK1-SRSF1介导的选择性剪接与信号通路的“重联”

研究团队深入探讨了NGF在耐药细胞中异常升高的分子机制：

选择性剪接驱动：研究发现，剪接因子SRSF1在耐药细胞中表现出更强的核内积累。它受上游激酶SRPK1的调控，促进NGF前体mRNA的选择性剪接，使其倾向于表达翻译效率更高的同构型——proNGF-B，从而导致NGF蛋白的大量产生。

下游信号通路切换：分泌的NGF通过其高亲和力受体TrkA，激活了非经典MAPK通路（MEK5-ERK5）。在仑伐替尼压力下，肿瘤细胞的生存信号从被抑制的经典ERK1/2通路切换至ERK5通路，从而维持细胞的增殖与活性。

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NGF/TrkA信号通路激活ERK5通路

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SRPK1/SRSF1轴调控proNGF-B的可变剪接

临床转化：仑伐替尼联合TrkA抑制剂展现协同效应

基于上述耐药机制，研究团队提出了联合靶向TrkA的治疗方案。由于TrkA抑制剂拉罗替尼已在临床获批用于治疗NTRK融合突变的肿瘤，将其与仑伐替尼联合具有较强的转化前景。

在肝癌类器官（PDO）和患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型中，实验结果显示：在NGF高表达的耐药模型中，仑伐替尼单药疗效受限。仑伐替尼与拉罗替尼联合应用表现出显著的协同抗肿瘤作用，且未观察到明显的毒性增加。

研究结论

该研究通过严谨的实验设计，揭示了肝癌细胞在仑伐替尼治疗压力下，通过SRPK1-SRSF1调控的NGF剪接切换和MEK5-ERK5通路的代偿激活，建立了一套适应性的耐药机制。这一发现不仅深化了对肝癌耐药机制的理解，还提出了一种具有潜在临床转化意义的生物标志物指导下的联合治疗策略，为克服仑伐替尼耐药提供了科学依据。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41392-026-02649-w

参考文献

Xu M, Zheng Y, Zhao L, et al. Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):120. Published 2026 Apr 5. doi:10.1038/s41392-026-02649-w

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

04月10日

张医生

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

仑伐替尼是晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗药物，但获得性耐药的发生严重限制了患者的长期生存获益。探索其耐药机制并寻找有效的联合治疗策略是临床亟待解决的难点。