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2026 ELCC | 夏旸教授：破局EGFR耐药，深探获得性BRAF V600突变NSCLC精准诊疗策略

04月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗时代，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为患者带来了显著的生存获益。然而，耐药如同悬在靶向治疗上方的一柄达摩克利斯之剑，是临床亟待攻克的未被满足的需求。在复杂的耐药机制中，旁路通路的激活扮演着关键角色。

在2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上，浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授团队公布了一项具有重要临床指导意义的全球多中心研究。该研究聚焦EGFR-TKI耐药后出现的获得性BRAF V600突变，深入探讨了不同治疗策略的疗效差异。近期，我们特别邀请到夏旸教授，就该研究的核心发现、达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的临床价值，以及耐药后的精准检测策略进行了深度专访。

夏旸

副主任医师，副教授，博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科科室副主任
国家优青、全国优秀中青年呼吸医师
学术任职：
中国医师协会呼吸医师分会青委委员
中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
国际肺癌学会（IASLC）临床科学委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
浙江省医学会呼吸病分会委员

夏旸教授采访视频

破局旁路耐药：“EGFR+BRAF”双通路阻断展现显著生存获益

夏旸教授：EGFR突变NSCLC的靶向治疗已经历了20余年的发展，虽然取得了长足的进步，但耐药问题依然是临床面临的巨大挑战。在众多耐药机制中，旁路通路的活化占据着重要地位。从分子生物学通路来看，BRAF激酶位于EGFR信号通路的下游。因此，在EGFR通路受到TKI持续压制时，下游BRAF靶点发生二次突变（如获得性BRAF V600突变），成为导致EGFR-TKI耐药的关键旁路逃逸机制。

本次我们团队在ELCC上公布的研究，整合了来自中国、新加坡、欧美等全球11个医学中心的数据，在纳入的82例患者中，我们观察到EGFR-TKI耐药后，获得性BRAF V600E点突变的发生率约为1.4%。研究对比了两种不同的治疗策略——单纯采用抑制BRAF通路的方案（BRAF抑制剂联合MEK抑制剂），以及在此基础上保留EGFR-TKI的“EGFR+BRAF”双通路阻断三药方案。

数据显示：采用EGFR与BRAF双重阻断策略的患者，中位无进展生存期（PFS）达到了7.3个月；而单纯接受BRAF通路阻断的患者，中位PFS仅为3.0个月；双重阻断策略使患者的疾病进展或死亡风险下降了58%（HR=0.42）。这一结果有力地证实，在克服获得性BRAF V600这一旁路耐药机制时，达拉非尼联合曲美替尼双靶药物与EGFR-TKI联用的双重阻断策略，能够更为全面地切断肿瘤的生存信号，发挥着重要的作用。

洞见驱动基因本质：双靶向策略优于免疫联合治疗的底层逻辑

夏旸教授：在驱动基因阳性的NSCLC患者中，免疫治疗的临床应用一直存在争议。首先要明确：并非所有驱动基因阳性的患者都不适合免疫治疗，但其疗效高度依赖于具体的靶点类型和疾病阶段。

以常见的EGFR突变来看，已有多项三期临床研究表明，在EGFR-TKI耐药后，单纯的免疫联合化疗相较于传统化疗，并未带来显著的额外获益（除非采用包含抗血管生成药物的四药联合模式）。发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的一项数据提示，对于原发性BRAF V600突变NSCLC患者，免疫联合化疗在BRAF V600具有一定的作用。那么，当患者同时携带EGFR突变和获得性BRAF V600突变这“双重驱动基因”时，免疫治疗的地位如何？

在我们的研究中，有一部分患者在后线接受了免疫联合化疗或单纯化疗。结果显示，对于同时携带两条驱动基因通路的复杂耐药患者，免疫联合化疗与单纯化疗的疗效并未表现出明显的差异。虽然该亚组的样本量有限，但这一初步的临床信号提示我们：这部分患者依然依赖靶向通路的驱动。

践行“精准先行”：明确耐药机制是制定后续策略的基石

夏旸教授：面对EGFR-TKI耐药后错综复杂的旁路耐药机制，如何制定临床管理策略是一个非常核心的问题。我们团队今年在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表的综述，系统性地阐明了EGFR-TKI耐药后的临床管理路径。其中核心理念就是“坚持精准先行”。

当患者发生临床耐药进展时，积极进行再次活检和分子检测是不可或缺的步骤。只有通过高质量的再检测，临床医生才能准确判断肿瘤发生的是原靶点依赖（on-target）耐药、旁路激活（off-target）耐药，还是组织学类型转化。正如本研究捕获的1.4%的BRAF V600E突变患者，若无精准检测，便无从开展后续的高效双重阻断治疗。

目前临床上也存在一些泛肿瘤（all comers）的治疗策略，并在部分人群中看到了良好的疗效。但对于靶向治疗耐药的管理，我们仍应坚守“靶向先行、精准先行”的原则：当通过检测明确存在可用靶点时，应优先采用针对性的靶向治疗（“有靶打靶”）；当经过检测确认失去驱动靶点时，再过渡到泛肿瘤的治疗策略中。通过这样科学排兵布阵的多线治疗规划，为患者提供完整、切实可行的全程管理方案，最终实现患者生存期的有效延长。

Novartis 审批码 TML0064948-131128，有效期为2026-04-13至2027-04-11，资料过期，视同作废。

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