近年来免疫联合化疗已经改写指南，奠定了HER2阴性晚期胃癌一线治疗新标准。然而，随着精准治疗时代的到来，胃癌的治疗格局已然发生了革命性的变化。尤其是针对HER2生物标志物的靶向治疗探索。
ToGA研究[1]首次确立曲妥珠单抗联合化疗的一线标准，KEYNOTE-811研究[2]确立了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗在HER2阳性、PD-L1阳性人群中的地位，但该人群的生存期仍有提升空间，临床需求远未被满足。2026 ASCO GI公布的HERIZON-GEA-01研究[3]的首次数据分析，为我们带来了新的曙光。该研究提示，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗，能为HER2阳性晚期胃癌患者带来无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的双重获益，且肿瘤缓解更为深刻、持久，安全性总体可控。
本期，我们将分享来自HERIZON-GEA-01研究中的一例代表性案例。这位患者在接受泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗的方案后，肿瘤快速退缩，首次评估即达到缓解，至今仍在治疗中，无进展生存期不断刷新。
病例介绍
患者基本情况
男性，68岁。
2023.04因腹痛，查胃镜示：1.慢性萎缩性胃炎；2.贲门溃疡型病变：Ca可能（贲门下可见一溃疡型病变，累及胃体前壁、胃体小弯侧及胃角）。肝脏MRI：1.贲门-胃体窦部小弯侧壁，MT？肝内多发结节灶，部分为血管瘤，部分为转移瘤可能；胃周、腹膜后数枚小至稍肿大淋巴结，部分转移可能。于2023.05.06行“腹腔镜探查+肝脏结节活检术”，病理示：贲门低分化腺癌。肝脏结节低分化癌结节，间质见脉管内癌栓，结合临床及术中所见，转移性癌可能性大。2023.05.31胸部+全腹部CT平扫+增强：1.双肺多发小结节，部分呈磨玻璃影。2.胃小弯侧占位，考虑恶性，胃小弯侧周围及腹膜后多发小淋巴结，转移待排；大网膜模糊，需警惕转移。3.肝多发转移瘤。送检FISH HER2扩增。免疫组化：HER2（2+）/FISH阳性；PD-L1 CPS<1。
诊断：胃小弯低分化腺癌，肝、腹膜后淋巴结转移，大网膜转移可能（TxNx+M1 IV期）。
治疗经过
患者自愿参加“一项在患有不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌的受试者中评估泽尼达妥单抗（Zanidatamab，ZW25）联合化疗，联合或不联合替雷利珠单抗疗效的随机、多中心、III期研究（ZWI-ZW25-301）”，随机分组至C组。
2023.06.06行第1周期治疗，具体用药：Zanidatamab 1800mg ivgtt d1+替雷利珠单抗200mg ivgtt d1+奥沙利铂 130mg/m2 d1+卡培他滨1000mg/m2 bid po d1-14 q3w。输注Zanidatamab期间出现畏冷寒战，自觉呼吸不畅，考虑II度输液反应，予地塞米松、吸氧等对症处理后症状好转。第一次用药后出现II度呕吐、III度腹泻，给予止泻、补液、纠正电解质紊乱等治疗后好转。
于2023.06.29-11.03减量行第2~8周期“Zanidatamab 1400mg ivgtt d1+替雷利珠单抗200mg ivgtt d1+奥沙利铂130mg/m2 ivgtt d1+卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w”方案治疗，辅以止吐、预防性止泻等处理，出现轻度胃肠道反应、II度骨髓抑制，对症处理后好转。
2周期后复查CT示：胃癌治疗后，胃小弯侧占位，较前缩小；胃小弯侧周围及腹膜后多发小淋巴结，较前减少、部分缩小，转移待排；大网膜模糊，较前大致相仿，需警惕转移。肝少许强化结节，较前明显减少，考虑转移瘤可能。治疗4/6/8周期后复查CT提示病灶较前相仿。疗效评价：部分缓解（PR）。于2023.11.27至今“Zanidatamab 1400mg ivgtt d1+替雷利珠单抗200mg ivgtt d1+卡培他滨1000/750/500 mg/m2 bid d1-14 q3w”方案维持治疗39周期，期间因甲沟炎、手足反应C12/C20二次下调卡培他滨剂量。
影像学评估：PR
不良反应
腹泻CTCAE III级、输液反应CTCAE II级、骨髓抑制CTCAE II级、甲沟炎II级、手足反应II级。
目前维持治疗中，末次用药：2026.03.05，一线PFS已超过33个月。
本期特邀点评专家——施 烯 教授
医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
福建医科大学附属第一医院肿瘤内科科主任
福建医科大学附属第一医院肿瘤诊疗中心副主任
福建医科大学附属第一医院医学研究与临床运用伦理分会副主任委员
福建医科大学附属第一医院药物临床试验肿瘤专业负责人
中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会委员
中国南方肿瘤（CSWOG）临床研究协会理事
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省医学会肿瘤学分会常委
福建省医师协会肿瘤内科分会常委
福建省肿瘤性疾病医疗质控中心免疫质控专家组副组长
本期特邀专家——曾乌查 教授
肿瘤内科 副主任医师
福建省抗癌协会第一届肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会委员
福建省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会委员
福建省预防医学会第一届预防与转化专业委员会常委
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会委员
福建省抗癌协会第一届肿瘤心脏病学专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会第一届委员会委员
专家点评
HER2作为表皮生长因子受体（EGFR）家族的跨膜酪氨酸激酶受体，在与配体结合后可启动信号级联反应，通过RAS/MAPK通路促进细胞增殖，并经PI3K/AKT通路抑制细胞凋亡。HER2阳性在胃癌中的发生率约为11%~20%，是该领域极具治疗突破潜力的重要靶点。
2010年，ToGA研究[1]奠定了抗HER2治疗的基石，引领胃癌走向靶向治疗新时代，确立了曲妥珠单抗+化疗的晚期一线标准治疗首个里程碑。2024年KEYNOTE-811研究[2]，曲妥珠单抗 +帕博利珠单抗+化疗的“靶免化”模式显著延长HER2高表达和PD-L1 CPS≥1患者的中位OS（20.1个月 vs 15.7个月；HR 0.79），也成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的第二个重要的里程碑。2026年，ASCO GI大会上公布了HERIZON-GEA-01 III期研究[3]关键性突破成果，泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗三联治疗组患者中位PFS 12.4个月，中位OS 26.4个月，成为首个在HER2阳性胃癌一线治疗中实现中位PFS 超过1年、中位OS超过2年的III 期研究，“双特异性抗体+免疫+化疗”的三联方案有望成为HER2阳性晚期胃癌的一线治疗的第三个重要的里程碑。同时，该三联方案缓解深度持久，确认的客观缓解率（cORR）高达70.7%，完全缓解（CR）率达19.6%，也有望成为转化治疗的新标准。
本次分享的病例为一例初治HER2阳性、PD-L1 CPS<1晚期胃癌患者。依据2023年CSCO指南推荐，患者标准治疗方案仍为曲妥珠单抗联合化疗。患者于2023年6月签署了知情同意书并随机入组HERIZON-GEA-01研究。接受泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗三联治疗。自2023年6月6日启动第1周期治疗至今，已获得超过33个月的无进展生存，疗效评估为PR，肝脏及胃周、腹膜后淋巴结缩小，饮食、体力状况明显好转。治疗期间出现III级腹泻、II级输液反应、II级骨髓抑制、II级甲沟炎及II级手足综合征；经预防性给予洛哌丁胺，患者没有再出现腹泻的不良事件；并分别于第12、20周期因甲沟炎及手足综合征下调卡培他滨剂量，整体安全性可控。
基于前期KEYNOTE-811研究结果，CSCO及NCCN指南均仅推荐HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的双阳性患者采用“靶免化”方案，CPS＜1患者仍沿用ToGA方案。其潜在机制可能为：PD-L1低表达介导的免疫微环境极度抑制、曲妥珠单抗免疫激活效应不足、化疗免疫协同作用缺失，导致“靶免化”治疗无法产生有效的抗肿瘤协同效应。
泽尼达妥单抗独特的反式结合（trans-binding）模式，可双重阻断HER2信号通路，高效且持久抑制肿瘤增殖。同时可触发强劲的补体依赖的细胞毒作用（CDC），直接杀伤肿瘤细胞的同时促进肿瘤抗原释放，重塑肿瘤免疫微环境，实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化。该效应与替雷利珠单抗的免疫检查点阻断作用产生显著协同效应，构建了强大的抗肿瘤防线，而并非依赖于PD-L1的表达。因此，在HERIZON-GEA-01研究中，泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗三联治疗组无论PD-L1 TAP＜1%还是≥1%，PFS、OS均显著获益。在泽尼达妥单抗+化疗二联治疗组在PD-L1 TAP＜1%患者也能有显著获益，说明泽尼达妥单抗双重阻断HER2信号通路即有较强的抗肿瘤作用，免疫是锦上添花。
本例患者进一步证实了“双特异性抗体+免疫+化疗”方案可更充分结合并阻断HER2，抗HER2治疗联合化疗可诱导免疫原性细胞死亡，联用替雷利珠单抗后可实现深度且持久的治疗应答。该患者虽是CPS<1，仍可以从免疫检查点抑制剂中获益，PFS超过了33个月。“双特异性抗体+免疫+化疗”治疗方案给患者带来卓越疗效的同时，保持了可控的安全性谱和良好的耐受性，为患者能长期持续治疗奠定了坚实基础，进而实现长期生存获益。
[1]Yung-Jue Bang, Eric Van Cutsem, Andrea Feyereislova, et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.Lancet,2010 Aug 28;376(9742):687-97.
[2] Janjigian Y Y, Kawazoe A, Bai Y, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. Ann Oncol, 2024, 35: S877–S878.
[3] Elimova E, Rha SY, Shitara K, et al. Zanidatamab + chemotherapy (CT) ± tislelizumab for first-line (1L) HER2-positive (HER2+) locally advanced, unresectable, or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): Primary analysis from HERIZON-GEA-01. 2026 ASCO GI, LBA285.
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