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HORIZON-X研究长期随访更新：瑞康曲妥珠单抗在经治HER2异常晚期实体瘤中显示持续疗效信号

04月07日

编译：肿瘤资讯

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

近日，Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队领衔的HORIZON-X研究的长期随访结果。该Ⅰ期试验研究旨在评估瑞康曲妥珠单抗在经治HER2表达或突变晚期实体瘤患者中的安全性与初步疗效。其主要分析已于2024年发表，本次较前新增2年随访时间，队列从307例扩展至396例患者，并首次公布了无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）的最终结果。结果显示未出现新的安全性信号，客观缓解率（ORR）也较前基本一致，总人群中位PFS（mPFS）达11.1个月，总人群中位DoR（mDoR）达 16.2个月，提示瑞康曲妥珠单抗在既往经多线治疗晚期实体瘤中有一定的持续疗效倾向。【肿瘤资讯】特整理内容，以飨读者。

未竟需求：疗效与安全性的平衡之路

HER2异常激活与多种实体瘤的发病机制相关，使其成为重要的治疗靶点。虽然HER2靶向抗体-药物偶联物（ADC）已在乳腺癌、肺癌、胃癌等多个瘤种中取得进展，但现有方案仍有进一步提升疗效与安全性的空间。

瑞康曲妥珠单抗是一种新型ADC。临床前研究显示，瑞康曲妥珠单抗具有良好的细胞膜通透性和细胞杀伤力，旁观者效应明显，并且药物抗体比≈6 :1,循环中释放毒素量较低。这似乎都表明它理论上具有抗肿瘤活性与低脱靶毒性的潜力。瑞康曲妥珠单抗在早期/局部晚期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗、晚期非小细胞肺癌二线治疗中均取得良好的结果，目前有多项临床试验正在探索其在其它应用范围的潜力，HORIZON-X则聚焦于其在HER2表达或突变实体瘤后线治疗中的安全性、耐受性和初步疗效。

研究设计：全球多中心、首次人体试验

研究在38家中心开展，分为剂量递增、药代动力学扩展与适应症扩展三部分，纳入年龄≥18岁、不可切除、晚期或转移性、HER2表达或突变的实体瘤且对标准疗法耐药或不耐受的患者，每3周输注瑞康曲妥珠单抗一次。

剂量递增：采用“i3+3”设计，起始剂量 1.0mg/kg，逐步递增至 8.0mg/kg。每个剂量组3名患者接受治疗，并在21天内评估剂量限制性毒性（DLT），再决定是否递增至下一剂量。
药代动力学扩展：基于剂量递增阶段获得的数据，在亚洲中心选择2-4个剂量组（每组约15例患者）进行扩展研究。
适应症扩展：采用Simon两阶段设计，将患者分为包括HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌在内的5个队列。

主要终点包括DLT、安全性和推荐II期剂量。次要终点包括ORR、DoR、PFS等。

2020年9月7日至2024年6月4日，共396例符合条件的患者纳入研究。HER2阳性乳腺癌（n=136）既往中位治疗线数4线，HER2低表达乳腺癌（n=110）既往中位治疗线数3线。截至2025年3月12日，中位随访时间：HER2阳性乳腺癌17.1个月，HER2低表达乳腺癌10.6个月，非乳腺癌为4.3~8.2个月。

表1 各肿瘤亚组的基线特征

未出现新的安全性信号，ILD发生率仅2.5%

HER2阳性乳腺癌患者的瑞康曲妥珠单抗中位暴露时间为13.9个月，HER2低表达乳腺癌为8.3个月，非乳腺癌为2.8~5.9个月。安全性特征与既往报道一致。

391例（98.7%）患者出现任意级别治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的为中性粒细胞计数降低（77.8%）、贫血（73.7%）、白细胞计数降低（68.9%）。261例（65.9%）患者发生≥3级TRAEs，80例（20.2%）出现严重不良事件，主要为血小板计数降低（9.1%）、贫血（4.3%）、中性粒细胞计数降低（3.8%）。138例（34.8%）患者因TRAEs剂量降低，162例（40.9%）患者因TRAEs治疗中断。34例（8.6%）患者因TRAEs而永久停药。仅10例（2.5%）患者发生间质性肺病，7例为低级别（1-2级）。

表2 不良事件

数据成熟：ORR达58.6%

PFS

总人群mPFS为11.1个月（95% CI 10.3-13.8）。其中，HER2阳性乳腺癌25.0个月（95% CI 17.2-33.6）、HER2低表达乳腺癌11.0个月（95% CI 8.2-13.8），非乳腺肿瘤3.5~17.2个月。12个月PFS率，HER2阳性乳腺癌为66.5%，HER2低表达乳腺癌为45.3%。

DoR

总人群mDoR 16.2个月（95% CI 12.6-20.6）。其中，HER2阳性乳腺癌25.1个月（95% CI 16.8-37.5）、HER2低表达乳腺癌12.4个月（95% CI 8.1-22.1），非乳腺肿瘤中已观察到的为7.3~17.5个月。

图1 乳腺癌患者PFS与DoR的Kaplan-Meier曲线

ORR

总人群确认的ORR达58.6%，其中完全缓解12例（3.0%）、部分缓解220例（55.6%）。HER2阳性乳腺癌患者确认的ORR为78.7%（95% CI 70.8-85.2），HER2低表达为61.8%（95% CI 52.1-70.9）。

表3 各肿瘤类型疗效

特殊亚组（探索性分析）

HER2超低表达/阴性

中心实验室回顾性复核显示，54例HER2超低表达/阴性（包含IHC 0分）乳腺癌患者中，ORR达到59.3%，mPFS达到9.8个月。研究者推测这一结果可能与瑞康曲妥珠单抗的旁观者效应有关。

内脏/中枢转移

在伴有肝转移乳腺癌患者中，HER2阳性患者DoR为30.4个月，mPFS达27.8个月 (95% CI 11.0–38.7)，HER2低表达mDoR为10.8个月，mPFS为10.9个月(95% CI 7.8–13.6)，与整体乳腺癌队列结局相近。在伴有脑转移的患者中，HER2阳性与低表达乳腺癌的mPFS分别达到14.1个月和8.5个月。

结论与展望

经过长期随访，ORR与既往初步报道基本一致，总人群mPFS达11.1个月，总人群mDoR达 16.2个月。对于疾病进展风险高的特殊亚组（如伴肝转移或脑转移），同样展现出与总人群相似的趋势（HER2阳性亚组mPFS分别高达27.8个月和14.1个月）。这些结果展现出瑞康曲妥珠单抗在经治HER2异常晚期实体瘤中的持续疗效信号。当然，该研究为单臂设计，纳入肿瘤类型异质性较大，且中心实验室HER2表达评估与疗效的相关性仅为探索性分析。目前已有多项Ⅱ、Ⅲ期评估瑞康曲妥珠单抗在早、晚期乳腺癌的疗效的试验正在进行。未来若能通过对比研究填补这一证据缺口，将有助于拓宽瑞康曲妥珠单抗的应用范围。

参考文献

Yao H, Yan M, Tong Z, et al. SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11:104 . doi:10.1038/s41392-026-02612-9

责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna

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张医生

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