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结外自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤免疫组织化学 OX40 和诱导性 T 细胞共刺激分子 ICOS 表达的临床病理分析

03月30日

作者：李宇杰桑威

单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心

来源：肿瘤资讯

结外自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（ENKTL）是高度侵袭性淋巴瘤亚型，目前临床以含 L-天冬酰胺酶的方案为一线治疗，但患者预后仍存在较大异质性。OX40（CD134）、诱导性 T 细胞共刺激分子（ICOS）作为关键共刺激分子，在 T 细胞活化、记忆 T 细胞形成中发挥重要作用，其预后价值在不同淋巴瘤亚型中表现出亚型特异性。目前 OX40 和 ICOS 在 ENKTL 中的表达特征、临床病理及预后意义尚未明确，徐州医科大学附属医院桑威教授团队开展的一项研究，系统评估了OX40、ICOS 在 ENKTL 中的表达特征及临床意义。

桑威

医学博士，副教授，主任医师，博士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

李宇杰

徐州医科大学附属医院血液科

2023级硕士研究生

研究背景

ENKTL是高度侵袭性淋巴瘤亚型，与 EB 病毒（EBV）感染密切相关，在东亚、南美洲人群中发病率较高，对蒽环类药物治疗存在耐药性，目前临床以含 L-天冬酰胺酶的方案为一线治疗，但患者预后仍存在较大异质性。肿瘤微环境通过调控细胞因子、趋化因子表达影响 ENKTL 进展，其中 T 细胞活化依赖共刺激分子与免疫检查点的调控。OX40（CD134）、诱导性 T 细胞共刺激分子（ICOS）作为关键共刺激分子，在 T 细胞活化、记忆 T 细胞形成中发挥重要作用，其预后价值在不同淋巴瘤亚型中表现出亚型特异性，在外周 T 细胞淋巴瘤中 OX40 无明显预后意义，在弥漫大 B 细胞淋巴瘤中 OX40 高表达提示预后良好。与其他淋巴瘤相比，ENKTL 具有高侵袭性的临床特点和独特的免疫学特征，目前 OX40 和 ICOS 在 ENKTL 中的表达特征、临床病理及预后意义尚未明确，因此开展本研究进行探讨。

研究目的

评估共刺激分子 OX40、ICOS 在 ENKTL 中的表达特征及临床意义，分析二者单独及联合表达对 ENKTL 患者预后的影响，探究其作为 ENKTL 预后标志物的潜在价值。

研究方法

本研究回顾性分析 2011 年 1 月至 2020 年 7 月徐州医科大学附属医院经病理确诊的 82 例新诊断 ENKTL 患者的临床资料，排除临床资料不完整或合并其他恶性肿瘤的患者。采用免疫组织化学法检测患者石蜡包埋活检标本中 OX40、ICOS、PD-1 等病理标志物的表达，将 OX40、ICOS 表达水平分为阴性组（0%，无染色）和阳性组（背景水平以上可检测染色）。采用卡方检验、Mann-Whitney U 检验分析 OX40、ICOS 表达与各临床指标的组间差异性；运用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线并计算生存率，通过 Log-rank 检验进行组间生存差异比较；采用 Cox 比例风险回归模型开展单变量、多变量预后分析，筛选影响患者总生存期的独立危险因素。所有患者随访至 2023 年 5 月，总生存期（OS）定义为确诊日期至死亡或末次随访的时间。

研究结果

免疫组化结果显示，OX40、ICOS 的阳性染色主要定位于肿瘤细胞膜（图 1），82 例标本中 64 例（78.0%）OX40 阳性表达，48 例（58.5%）ICOS 阳性表达，其中 45 例为 OX40/ICOS 双阳性表达。

图1 ENKTL 中 OX40 和 ICOS 的HE和免疫组织化学染色

Kaplan-Meier 生存分析显示，OX40 阳性组患者的生存率显著高于阴性组（P<0.001，图 2A），ICOS 阳性组与阴性组患者的生存率无统计学差异（P=0.760，图 2B）。进一步分析不同表达组合的亚组生存情况：19 例 OX40 阳性 / ICOS 阴性患者的生存预后优于 3 例 ICOS 阳性 / OX40 阴性患者；OX40 和 ICOS 双阳性组患者的生存率较双阴性组显著提高（P=0.004）。

图2 ENKTL患者Kaplan-Meier生存曲线；（A）OX40阳性组/阴性组；（B）ICOS阳性组/阴性组

单因素生存分析结果显示，OX40 表达、CA 晚期与 ENKTL 患者预后显著相关（P<0.05）；多变量分析证实，CA 晚期是 ENKTL 患者的不良预后因素（HR=2.258，95% CI：1.004~5.077，P=0.049），OX40 阳性表达为 ENKTL 患者的独立有利预后因素（HR=0.049，95% CI：0.009~0.285，P<0.001），ICOS 表达未显示出明显预后价值。（表3）

表3 ENKTL患者预后影响单因素分析

临床病理特征分析显示，OX40 阳性与阴性组的差异主要体现在 CA 分期、韩国预后指数（KPI）、CD68、PD-1、PD-L1、CD152 指标，ICOS 阳性与阴性组仅在 CD152 背景细胞比例上存在差异。

亚组分析表明，OX40 表达可对 ECOG<2 分、Ann Arbor 各分期、CA 各分期、PINK 中高危、CD38 阳性、PD-1 阳性、CD30 阳性、CD152 阳性、P53 阳性及 CD68 阳性等亚组患者的生存率进行有效再分层（图 4）；相关性分析显示，ICOS 与 CD152 表达呈显著正相关（r=0.368，P=0.012）。

图4 ENKTL患者Kaplan-Meier生存曲线；OX40 表达在 (A) ECOG 评分＜2 分组；(B) Ann Arbor分期（I/II 期）组；(C) Ann Arbor分期（III/IV 期）组；(D) CA 分期（I/II 期）组；(E) CA 分期（III/IV 期）组；(F) 韩国预后指数 KPI（中高危 / 高危）组；(G) 国际预后指数 IPI（低危 / 低中危）组；(H) 自然杀伤淋巴瘤预后指数 PINK（中危）组；(I) PINK（高危）组；(J) LMP1 阴性组；(K) CD38 肿瘤细胞阳性组；(L) CD163 阳性组；(M) CD68 阳性组；(N) PD1 肿瘤细胞阴性组；(O) PD1 背景细胞阴性组；(P) PD1 背景细胞阳性组；(Q) P53 阳性组；(R) CD152 阳性组；(S) CD30 阴性组；(T) CD30 阳性组

研究结论

本研究首次探讨共刺激分子 OX40、ICOS 在结外 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKTL）中的表达特征、临床病理意义及预后价值，共纳入 82 例患者并完成长期随访。结果显示，OX40 阳性表达率为 78.0%，其阳性表达与患者总生存期显著正相关，是ENKTL的良好预后标志物；OX40与ICOS双阳性患者的生存结局显著优于双阴性患者。ICOS阳性表达率为58.5%，其单独表达与患者生存无统计学关联，仅与CD152阳性背景细胞比例相关，提示其可能参与肿瘤微环境免疫调控。亚组分析证实，OX40可在ECOG评分、Ann Arbor分期、CA分期等多类临床病理及免疫标志物亚组中实现有效预后分层。本研究表明 OX40 可作为 ENKTL 潜在的预后标志物，为优化患者风险分层和制定个体化治疗策略提供参考，未来研究可进一步聚焦于 OX40 在 ENKTL 中的靶向治疗价值，同时需更大样本量的研究明确 ICOS 及二者联合表达在 ENKTL 中的潜在意义。

参考文献

Zhang H, Li Y, Zhang Q, Wang Y, Zhang S, Xing X, Shen Z, Liu H, Sang W. Prognostic value of the co-stimulatory molecule OX40 expression in Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma. Ann Med. 2025 Dec;57(1):2550583. doi: 10.1080/07853890.2025.2550583. Epub 2025 Aug 23. PMID: 40847620; PMCID: PMC12377112.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva